智能胰岛素

作者：艾米丽·雷吉尔、亚历山大·沃尔夫和凯利·克洛斯

JDRF和赫尔姆斯利慈善信托研讨会强调了葡萄糖反应胰岛素的未来目标和期望。

我们的团队最近出席了JDRF-赫尔姆斯利慈善信托基金纽约市葡萄糖反应性胰岛素（GRI）研讨会。这一高度互动的活动汇集了学术专家、研究人员、行业、资助组织和患者倡导者，包括我们自己的Kelly Close，讨论葡萄糖反应性胰岛素领域（也称为“智能胰岛素”）的现状理论上，这种新一代胰岛素会自动对血糖做出反应：血糖越高，释放或激活的胰岛素越多，血糖越低，释放或激活的胰岛素越少。

“完美”的长期“最佳方案”理念智能胰岛素对糖尿病患者使用胰岛素非常有吸引力：每天注射一次，血糖水平保持在正常范围内，无低血糖，无需再计算碳水化合物，无需再猜测正确剂量，无需再感到恐惧，生活更安全、压力更小。正如与会领导人在本次会议上强调的那样，现实是葡萄糖反应性胰岛素（GRI）仍处于婴儿期，其开发可能会循序渐进：第一代药物可能会提供一些（但不是全部）预期益处。

讲习班的主题

圣杯GRI将是什么样子？它将如何与“第一代”GRI产品相比较？

发言者一致认为，完美的葡萄糖反应胰岛素最终可能是一场巨大的游戏-糖尿病患者的改变。在会议开幕式上，备受尊敬的Sanjoy Dutta博士（纽约州纽约市JDRF）指出，这一领域的成功将降低1型糖尿病的复杂性、负担、侵袭性和危险性（进而降低胰岛素依赖者的2型糖尿病）他将理想的GRI描述为每天一次的治疗，在适当的时间在身体适当的部位提供适当数量的胰岛素，从而产生范围内的血糖，几乎没有低血糖的风险。这听起来不是很神奇吗！

然而，当天的大部分讨论并不是集中在“理想的”GRI上，而是现实的第一代产品及其外观。虽然所有参与者都同意，在开发理想产品之前，第一代GRI将是一个有意义的进步，但对于第一代产品到底应该是什么样子，存在一些争论。Dutta博士分享了JDRF关于“理想”GRI与“第一代”GRI的一系列特征草案，强调该列表绝不是确定的。见下文：

第一代Gri.	理想GRI
有助于进餐，但可能仍需要基础胰岛素	无需其他胰岛素使用
每日注射一次或两次	每日一次注射
每日2-3次血糖监测	每天进行0-1次血糖监测
A1C减少0.5％，对当前胰岛素的效果相似	A1c降低约0.7%，优于电流绝缘
〜60％的范围内（70-130 mg / dl）。其他人建议这种范围太乐观，并提出了90％毫克/ DL系列中80％的目标，作为更安全，更现实的替代方案。	范围内约80%的时间（70-130 mg/dl）
每周发生0-1次低血糖事件。参与者一致认为需要更明确地界定这一定义，并建议每周发生5次以下轻微事件可能更合适。	每月0-1次低血糖事件
体重增加约0.5千克（约1磅），与目前的胰岛素疗法相当	最小增重
减少糖尿病相关压力	减少糖尿病相关压力
长期使用无严重产品相关并发症	长期使用无严重产品相关并发症

在研讨会上，其他提出的第一代GRI产品的想法包括（i）两种不同的胰岛素的组合，一个用于低葡萄糖水平，一个用于高血糖水平;（ii）多达不同人群的五种产品（即，运动员与孕妇与患有高低血糖无知的人）;（iii）仅适用于2型糖尿病的产品;（iv）在现有的基础胰岛素中添加了一餐Gri;（v）添加到现有的基底胰岛素上的基础gri。

如何管理患者的期望？

在她的谈话中，《诽谤基金会》的凯利•盖茨强调，对GRI的vwin德赢网期望非常高，这意味着公司和研究人员需要对糖尿病患者设定现实的期望，并且必须关注GRI的使用。这对于避免对第一代GRI产品失望是至关重要的，这可能比CURR有所改善。即使胰岛素有限制（例如，它们只包括膳食，每天需要两次注射），也要租胰岛素。她介绍了糖尿病市场研究公司的调查数据DQ＆A.（联系DQ＆A关于如何在这里加入他们的患者小组）表明只有46％的患者与当前的胰岛素“非常满意” - 胰岛素已经存在近100年了！

鉴于这种相对较低的满意度，许多人对智能胰岛素感到兴奋，一些糖尿病患者甚至将其等同于治疗。GRI开发人员必须清楚地传达实现“理想”智能胰岛素的步骤——第一代产品的实际用途是什么？

谁能使用智能胰岛素？

“我们想要另一种糖尿病产品吗……它只对少数人来说是可以负担得起的？”Irl Hirsch博士问道，他在关于GRI的演讲中提出了访问问题。他讨论了糖尿病研究是否应该优先考虑像GRI这样的创新性新解决方案，因为美国和全球数百万人甚至负担不起更多的基本胰岛素选择。他得出结论，值得继续进行GRI，但该领域需要重点展示短期和长期成本节约（例如，降低严重低血糖）。即使创新型胰岛素得到开发和批准，如果付款人不支付，患者也无法使用。

谁在研制智能胰岛素？

Matthew Tremblay博士（Calibr，La Jolla，CA）概述了公司和学术群体的发展：目前有超过11种智能胰岛素项目的团体。所有这些项目都在一个很早的阶段：一个（默克的MK-2640）是在人类的第一次研究中，其他项目在动物中仍然仍然在动物中进行测试。这些组都具有很大不同的GRI开发方法，从智能胰岛素贴剂（UNC / NC状态）到葡萄糖传感纳米粒子（Monash University）。所有三家主要胰岛素公司 - 萨诺伊，莉莉和诺德·诺德斯 - 正在研究智能胰岛素，也在努力礼来最近收购了智能胰岛素技术2016年2月，来自初创公司Glycostatis。我们赞扬JDRF、赛诺菲和ADA路径计划对其中许多项目的资助——请阅读更多关于JDRF / Sanofi智能胰岛素在这里拨款合作伙伴关系，并了解Ada Pathways计划在这里。

妮可·科夫曼和凯莉·克洛斯

这两个组织扩大了他们的研究伙伴关系，以支持葡萄糖敏感胰岛素。

没有更多的碳水化合物计数，没有更多的胰岛素剂量计算，不再走在斜视和高位之间的绳索？这确实是“智能胰岛素”或葡萄糖响应性胰岛素的圣杯承诺，近期联合投资的焦点来自JDRF和Sanofi。三年内的460万美元的资金将支持四个研究人员的早期研究，开发新的和离散方法对葡萄糖响应胰岛素的新方法。JDRF已经优先考虑了这一研究领域几年，在未来几个月内可能会宣布更多的合作。

目前只有一种智能胰岛素候选者处于早期人体试验阶段(默克），这意味着它将是几年，直到任何产品都可以想象出来。尽管如此，看到这一概念的兴趣仍然很令人兴奋，这可以消除服用胰岛素的危险，血糖监测的每日麻烦，以及它的担忧。

什么是智能胰岛素？

葡萄糖反应性胰岛素根据身体的血糖水平自动工作：血糖越高，释放或激活的胰岛素越多，血糖越低，释放或激活的胰岛素越少。理论上，患者每天只需服用一次胰岛素，然后胰岛素就会以分子量处理剩余的胰岛素ar水平使血糖水平全天保持在范围内。

谁是JDRF和Sanofi资金？

• 葡萄糖反应胰岛素贴片：振谷（UNC教堂山）
• 工程葡萄糖反应胰岛素类似物：Alborz Mahdavi博士（Protomer Technologies）和Danny Chou（犹他大学）
• 葡萄糖传感纳米颗粒：Christoph Hagemeyer（莫纳什大学）

所有这些项目目前都处于非常早期的阶段，需要更多的研究来了解安全性——例如，胰岛素对葡萄糖的反应是否正常，在适当的时间关闭和打开，长期使用是否安全？

还有谁在研究智能胰岛素？

随着越来越多的制造商寻求参与这项创新研究，该领域正在升温。默克公司的智能胰岛素候选者是目前开发中最先进的葡萄糖反应胰岛素候选者，已经进入第一阶段临床试验2014年11月。该早期试验的预计完成日期目前为2016年3月，但在过去两年中已两次推迟，并可能再次改变。此外，礼来新近获得来自Glycostasis的技术，一项重点关注智能胰岛素，尽管该技术的细节尚不清楚。当成功时，这项技术有可能成为胰岛素上人们的完整游戏改变者，但我们仍然处于发展的早期阶段，前方漫长的道路。

由Nicole Kofman，Emily Regier和Alexander Wolf

推特摘要：@JDRF's@ aaronjkowalski＃aade15的研究更新

今年奥德会议JDRF首席任务官兼研究副总裁Aaron Kowalski博士介绍了JDRF研究计划的全面更新。在他看来，这是他在JDRF工作十年来研究进展最好的一年！这篇文章分享了Kowalski博士关于未来主要研究进展的讨论要点1型糖尿病，包括闭环系统，干细胞疗法，智能胰岛素和倡导。

闭环系统

正如我们在今年的美国残疾人协会会议Kowalski博士认为，这是时间的问题，而不是如果闭环系统（又名“人工胰腺”或“自动胰岛素输送”系统）将上市。这些系统涉及设备的使用-胰岛素泵，连续血糖监测仪（CGMs）和软件算法——决定胰岛素（和在某些情况下，胰高血糖素)自2006年以来，JDRF一直参与加速AP系统开发的运动。

Kowalski博士认为，我们可以预期，在未来几年内（~2017-2018年），纯胰岛素系统将进入市场，而双激素系统与胰岛素结合和胰高血糖素（如仿生胰腺)可能需要更长的时间才能获得FDA的批准）。特别是，他提到，美敦力的目标是最小670g /放大3混合闭环系统在美国，到2017年4月，应该可以实现关键临床试验已在招募参与者，预计将于2016年5月完成。请参阅此处以获取完整概述开发中的闭环系统。科瓦尔斯基博士还邀请患者进行检查本文由该委员会的一名成员撰写”大脚怪家族“要了解闭环系统如何简化1型糖尿病的寿命。

糖尿病干细胞疗法

Kowalski博士对未来的潜力持乐观态度干细胞疗法用于糖尿病，可用于产生大量功能性胰岛细胞（包括产生胰岛素的β细胞）理论上，这些细胞可以植入糖尿病患者体内，然后像正常的β细胞一样调节身体的血糖水平。三个主要的研究小组在这一领域表现出了特别的希望，包括哈佛干细胞研究所（在Doug Melton博士的领导下），entalogics.（强生公司），以及ViaCyte，JDRF的合作伙伴之一（JDRF在过去十年中向ViaCyte捐赠了德赢首页1500多万美元）。

ViaCyte是目前批准用于人类患者研究的唯一一组（其他组正在动物模型中研究其疗法）。干细胞移植最重要的障碍之一是保护植入细胞免受患者免疫系统的攻击。ViaCyte通过将胰腺祖细胞（母细胞）包裹在其细胞内来解决这一问题包围该装置作为免疫细胞的保护屏障，大致上是尺寸为1 x 3英寸. 然后将该装置植入皮肤下，使细胞成熟为产生胰岛素、胰高血糖素和其他激素的细胞。理论上，它们将成熟，以与天然胰腺细胞类似（如果不是完全相同的话）的方式调节血糖。

FDA得到正式认可的ViaCyte早期的人类临床试验2014年8月在圣地亚哥，多个试验参与者已经在接受治疗，而ViaCyte最近也在接受治疗宣布它在加拿大开设了第二个网站。这项早期研究的数据可能会为今后更长期、更大规模的研究提供信息，而要在中期内将其推向市场，必须采取许多监管措施。尽管如此，ViaCyte仍有望进入人体试验，这是该公司技术的一个重要里程碑。

KOWALSKI博士明确表示ViaCyte的干细胞疗法（以及一般干细胞疗法）可能不会导致完全胰岛素独立性，但它们可以帮助患者维持更严格的葡萄糖控制和减少低血糖。正如我们从IRL HIRSCH博士等专家那里听到的那样抨击政府咨询委员会“治愈”1型糖尿病可以被认为是成功的，即使它们不会导致完全的胰岛素独立性。当然，每个人对“治疗”的定义都不同，但毫无疑问，减少胰岛素摄入将是一个值得欢迎的进步！

要了解更多关于干细胞治疗和糖尿病的信息，请查看此学习曲线。

葡萄糖反应性胰岛素

与干细胞疗法一样，“智能”胰岛素在一段时间内不会成为一种现实的治疗选择，但第一种葡萄糖反应胰岛素已经进入临床临床试验截至2014年秋季。葡萄糖响应/葡萄糖依赖型胰岛素"胰岛素，直接作用于人体的血糖水平：血糖越高，释放的胰岛素越多，血糖越低，释放的胰岛素越少。理论上，患者每天只需服用一次胰岛素，其余的都在分子水平上完成——完美的维持剂量全天血糖在正常范围内。科瓦尔斯基博士表示希望JDRF支持的试验将激发主要的胰岛素制造商也对开发“智能”胰岛素更感兴趣，这样它就可以一天是护理标准。

宣传最新情况

作为特派团首席干事在JDRF，Kowalski博士致力于通过宣传将JDRF研究与更广泛的患者群体联系起来，确保有效治疗更快地进入糖尿病患者手中。在他的演讲中，他强调了JDRF所做的以下宣传工作：

• 重新定义FDA对早期1型糖尿病的定义。这样做可以更好地激励公司关注预防在疾病的早期阶段进行试验（例如，当个体有四种胰岛自身抗体，因此几乎100%的几率发展为1型糖尿病）。

• 获得CGM的医疗保险覆盖率Kowalski博士强调，解决这一问题是JDRF今年的最高立法优先事项。

• 与赫尔姆斯利慈善信托基金为了设计糖尿病健康政策的广泛举措，确保可用于糖尿病的人员可获得新的治疗方法。他很快就答应了更多细节。

糖尿病群落有很多期待JDRF的研究和宣传工作。谢谢Kowalski博士和JDRF，为我们提供如此令人鼓舞的更新！