勃林格殷格翰集团

Twitter摘要：FDA对Lilly / Bi's Basaglar的“暂定批准” - 新的胰岛素选项将来是兰花的替代品

8月18日，礼来(Eli Lilly)和勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)宣布了一项新技术FDA授予“暂定批准”对1型和2型患者改用Basaglar(甘精胰岛素注射液)。Basaglar在生物学上与赛诺菲的Lantus(甘精胰岛素)相似，包括相同的蛋白质序列和相似的降血糖特性——在我们看来，患者可以将其视为Lantus的另一种形式。虽然还没有关于Basaglar的价格信息，但我们推测它至少会比这两种产品稍微便宜一点应用和Novo Nordisk的Levemir在当地一家沃尔格林药店，一盒5支的胰岛素售价分别为430.99美元和380.99美元。目前，Lantus和Levemir都受到专利保护，防止竞争和提高价格。一旦这些专利到期(Lantus的专利将于2015年到期)，其他公司就可以自由出售“生物仿制”版本的相同胰岛素．虽然由于监管原因，FDA没有正式宣布Basaglar为生物仿制药，但它在欧洲被认为是生物仿制药谩骂，我们称之为“非生物仿生生物纤维单位”！

“暂定”批准是什么意思?这是个好问题。FDA的批准是“暂时的”，因为礼来/BI和赛诺菲之间的诉讼，我们在去年春天写过diaTribe # 62- Sanofi据称，新版本的兰花侵犯了原始专利。诉讼将推迟Basaglar在2016年中期的美国全部批准，除非法院在此之前有利于Lilly / Bi。Basaglar预计将在本月底之前在欧洲获得全面批准，尽管它将在不同的名称下销售。Big picture, despite the lawsuit, we think FDA spoke volumes by moving to approve it so fast and this may augur well for other biosimilars though it is very early to say that – we think this one moved so quickly given Lilly’s long history as an insulin pioneer.

随着胰岛素专利到期，更多的公司可以进入胰岛素市场，推动竞争，并有望提供更实惠的替代品。除了礼来/BI之外，其他公司已经加入了竞争——默克和三星Bioepsis目前招收学员对于胰岛素狼油产品MK-1293的第3期试验，和BIOCON的甘精胰岛素(Basalog)已经在全球10多个国家获得批准。需要胰岛素的患者比目前负担得起的患者多得多，我们期待为患者提供更多的选择。-AJW / ER / KC

FDA批准Jardiance为#T2D的第三种SGLT-2抑制剂，加入Invokana和Farxiga的行列，以及#T1D的潜在未来

8月1日，FDA宣布批准勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)和礼来(Lilly)SGLT-2抑制剂慢性（empagliflozin）。SGLT-2抑制剂导致肾脏通过尿液排出过量葡萄糖，尿液降低了A1C，甚至可以导致患者减肥。经过与制造业问题有关的延迟后，JARDIAND现在是第三次批准SGLT-2抑制剂在美国，继詹森之后Invokana和阿斯利康腊肠．Jardiance是一种口服片剂，每天一次，适合2型糖尿病成人在饮食和锻炼之外服用。Jardiance可以单独服用，也可以与其他药物(如DPP-4抑制剂、二甲双胍等)联合服用。

与其他SGLT-2抑制剂一样，Jardiance的主要副作用是生殖道感染(使用Jardiance的2型糖尿病患者中有6%出现了生殖道感染，而使用安慰剂的患者中这一比例为2%)。然而，许多专家表示，如果真的发生这些感染，通常很容易控制。虽然SGLT-2抑制剂目前仅被批准用于2型糖尿病，但一些研究也在探索类型1的潜在好处，一些诊所已经给1型糖尿病患者开了“标示外”的处方。我们希望在未来几年看到多种SGLT-2抑制剂被批准用于1型糖尿病。-AJW

由Alexander J. Wolf，Nancy Liu和Adam Brown

Twitter的简介:2014ADA #t2d的大量更新——新的令人兴奋的药物组合是否会取得所需的显著进展?同时，新的方法使药物传递更容易。

简短的摘要：本月，今年最大的糖尿病会议之一，美国糖尿病协会的第74届年度科学会议，该协会在我们家乡旧金山举行。在2型球体中，会议强调了令人兴奋的药物组合，包括具有胰岛素的GLP激动剂，以及具有DPP-4抑制剂的SGLT-2抑制剂。此外，我们侧重于旨在使药物更容易使用和理解的方式。

组合药物疗法显示有希望的结果：

ADA的重点是研究药物组合治疗2型糖尿病的研究。提出了几个大型试验，包括为诺德·涅德斯的IDEGLIRA，Sanofi的Lixilan和Lilly / Bi的慢性疗法提供了几项大型试验结果。

GLP-1激动剂和胰岛素

Xultophy(又称IDegLira）是ADA讨论的最令人兴奋的药物之一。它是Novo Nordisk的长效（基础）胰岛素Treesiba及其GLP-1激动剂Victoza的可注射混合物。表明Xultophy显着降低A1C（从研究开始时从8.3％到最终平均值的6.4％），这比任何一种药物都可以单独达到。它还显示出尿葡萄糖，低血糖和重量的益处。同样，赛诺菲的莱西兰，GLP-1激动剂/基础胰岛素固定比产品从研究开始时降低了8.1％的1C，以最终平均为6.3％。丽溪人展示了伪装后葡萄糖的降低，低血糖的增加，与GLP-1剂相比，恶性肿瘤的发病率低，并且它表现出比凉山更重量损失。欧洲只能在可预见的未来获得欧洲，因为FDA在批准之前需要一个组件的主要临床试验。Lixilan目前处于3阶段临床试验（批准前的最后一阶段），FDA提交日期估计2015年末或2016年初。

SGLT-2和DPP-4抑制剂

SGLT-2/DPP-4抑制剂联合治疗仍是治疗2型糖尿病的一个有前途的选择，特别是因为它们将作为单片药物提供。与同时使用多种药物相比，这种组合对患者的负担应该更小。特别令人兴奋的是，这两种药物的作用方式完全不同。SGLT-2抑制剂导致身体在尿液中排泄过量的葡萄糖——这是一个胰岛素独立的过程你可以在这里了解更多信息-而DPP-4抑制剂利用肠道激素使身体产生更多的胰岛素对食物作出反应。礼来/BI的Jardiance/Trajenta联合治疗的平均糖化血红蛋白降低超过1%，与单药相比，空腹血糖降低幅度更大。该药物已提交给FDA，正在等待批准。

专注于改善药物递送

虽然新的药物选择是必要的，但我们很高兴看到正在做的工作，使服药更容易和更快。礼来公司(Eli Lilly)发布了一份关于其GLP-1激动剂dulaglutide的海报，海报上有一支一次性使用的笔，研究发现，参与者在注射时几乎没有疼痛感，认为这支笔很容易使用，并且减少了对自我注射的恐惧。这一消息是在阿斯利康推出GLP-1激动剂Bydureon(每周一次艾塞那肽)改良笔之后传出的在这里阅读更多关于这个设备．

从更实验性的角度来看，人们兴奋不已intarcia的ITCA-650这是一种用于治疗2型糖尿病的小型装置，能持续释放艾塞那肽(一种GLP-1激动剂)。该装置将被植入皮下3 - 6个月，初步结果(今年早些时候首次分享)看起来很有希望——6个月后，A1c从10.9%的高基线下降了惊人的3.2%。我们有机会看到插入和取出的过程，这两个过程都很简单——插入只需要几分钟，取出只需要几秒钟。该设备通过一个小的插入设备通过一个4毫米的小切口植入。甚至不需要缝针，切口基本上是用创可贴覆盖的。该设备目前处于第三阶段试验。

同样在药物递送中，Transtech Pharma已经在GLP-1激动剂上工作，该激动剂可以作为避孕药而不是注射，这对于患者来说是一种明确的胜利。这种药物仍处于早期阶段，但它可以使患者开始和留在GLP-1激动剂的情况下更容易。

有关GLP-1激动剂的更多信息，看到我们的文章描述GLP-1激动剂如何工作和与胰岛素组合的基础知识。

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6月17日，勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)和礼来(Lilly)宣布再次向FDA提交SGLT-2抑制剂Jardiance (empagliflozin)，用于治疗2型糖尿病。在这种特殊情况下，FDA的审查过程预计需要两个月左右。大多数人预计该药会获得批准，因为FDA没有要求咨询委员会，另外两种同类型的药物——杨森的Invokana和阿斯利康的Farxiga——已经获得FDA的批准。2013年，当BI/Lilly首次向FDA提交Jardiance时，FDA没有发现该药物的有效性或安全性存在问题，但提交被拒绝，原因是该药物的生产工厂存在问题。FDA于今年6月3日清理了该工厂。

SGLT-2抑制剂是一类相对较新的糖尿病药物，可以通过允许通过尿液排出葡萄糖（在我们关于SGLT-2抑制剂的学习曲线中了解更多)．自去年以来，人们对这类药物的兴趣急剧增长，随着公司致力于将这些药物与其他2型治疗药物(如二甲双胍、DPP-4抑制剂)结合，以及许多公司正在研究sglt -2在1型糖尿病中的潜力，前景看起来令人鼓舞。- - - - - -AJW

你有没有想过为什么没有更便宜的“非专利”胰岛素产品?随着品牌胰岛素的专利开始过期，这种情况可能很快就会改变。事实上，赛诺菲(Sanofi)最畅销的甘精胰岛素(Lantus)的专利将于2015年在美国到期，其他公司正在竞相生产新的“仿制”胰岛素，这将为患者提供更多选择，重要的是，还将压低价格。“仿制药”一词传统上适用于化学和结构上与原药相同的小分子。为胰岛素等产品制造的生物仿制药是生物制造的产品，往往更加复杂和敏感。因此，很难完全证明一个生物仿制药像真正的“仿制药”一样与原药完全相同。要了解更多关于“非专利”胰岛素产品及其定义，请继续阅读谩骂# 26．

比赛已经开始了。12月20日，礼来(Eli Lilly)和勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)宣布向FDA提交一种新的甘精胰岛素。这种化合物名为LY2963016，目前正在美国、欧洲和日本接受监管审查。今年1月，我们了解到，赛诺菲对礼来提起诉讼，指控礼来违反了最畅销的胰岛素(甘精胰岛素)的专利——该诉讼可能会将FDA对药物批准的决定推迟30个月，这将把潜在的批准推迟到2016年。这有点令人惊讶，我们正在“拆封”它，以便更好地理解每一边的移动。

其他公司也加入了进来。今年2月，默克和三星Bioepsis宣布合作开发一种“仿制”甘精胰岛素，该候选药物MK-1293的3期试验将“很快”开始。总部位于印度的Biocon也有自己的“仿制”甘精胰岛素产品，该产品已经在全球10多个国家获得批准，并在今年开始了第三阶段的临床试验。尽管法律问题存在不确定性，但将甘精胰岛素的廉价版本推向市场肯定会引起很多人的兴趣。- - - - - -问

11月14日，阿斯利康(AstraZeneca)和百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)的Forxiga (dapagliflozin)获欧盟批准用于治疗2型糖尿病。Forxiga是一种SGLT-2抑制剂，是世界上首个获批使用的同类型药物。与其他SGLT-2抑制剂一样，Forxiga的工作原理是允许过量的葡萄糖通过尿液排出体内(见图)学习曲线在谩骂＃24）。该药物以葡萄糖依赖于葡萄糖效果，而血糖水平较高时含义更多的葡萄糖将被排出。在试验中，使用Dapagliflozin的患者通常将其A1C降低，平均持续每年的试验中的0.8％至1％（这是在试验开始之前的8.5％的开始A1C）。过量葡萄糖的排尿也意味着每天失去一些过量的卡路里，实际上，临床试验的参与者平均损失了几磅磅，并在血压下降。

Forxiga是一种每日一次的药物，可以单独服用，也可以与其他2型糖尿病药物一起服用。我们尤其对SGLT-2抑制剂与其他糖尿病药物的单片联合(固定剂量组合)感到兴奋，这可能在未来出现，例如二甲双胍和DPP-4抑制剂(如Januvia、Onglyza和Tradjenta)。研究表明，由于SGLT-2抑制剂的作用方式不同于其他药物，因此SGLT-2抑制剂的添加可能对任何现有治疗的患者都有潜在的益处。阿斯利康和BMS还没有公布关于Forxiga在欧洲的成本、推出时间表或报销方案的细节。

Forxiga最常见的副作用是泌尿道和生殖道感染，如果它们发生，应该相对容易治疗。监管机构也对膀胱癌和乳腺癌的潜在风险增加以及对肝脏的潜在损害提出了一些担忧。这些担忧最终导致FDA在今年1月拒绝了dapagliflozin在美国的批准(见现在新下在谩骂＃39），但AstraZeneca和BMS已经重新提交Dapagliflozin到FDA，并在2013年中期预期的新决定。欧洲委员会还承认了这些潜在的安全风险，但他们认为Forxiga的潜在利益超过了风险，因此建议在批准后临床试验中评估这些问题。

在新的一年里，美国和欧洲可能会批准多种新的SGLT-2抑制剂。强生已经将Invokana (canagliflozin)提交给了这两个地区的监管机构，计划在2013年获得批准。食品和药物管理局会1月10日召开咨询委员会会议讨论Invokana(我们会去的!)，机构的决定预计将在今年3月做出。辉瑞的ertugliflozin、礼来和勃林格殷格海姆的empagliflozin是另外两种目前处于3期临床试验的SGLT-2抑制剂，但目前尚不清楚两家公司预计何时提交批准。Lexicon还有一种SGLT-1/SGLT-2双抑制剂，将于2013年初开始3期研究;这种药物的作用机制略有不同，除了让葡萄糖通过尿液排出外，它还阻止一些葡萄糖被肠道吸收。我们期待在未来几年了解更多关于这类药物的优势和最佳使用。aw / JD

8月下旬，勃林格殷格翰/礼来的DPP-4抑制剂Tradjenta获欧盟委员会批准，用于治疗2型糖尿病。Tradjenta(在欧盟也被称为Trajenta)与Januvia、Galvus(仅在欧盟)和Onglyza属于同一类药物。值得一提的是，该药于今年6月在美国获得批准(更多信息，请参见NewNowNext在谩骂＃33）。Tragjenta是独一无二的，因为它只有一种剂量，并且不需要对肾功能受损的剂量进行调节。鉴于大约50％的患有2型糖尿病的人具有某种形式的慢性肾病，Tronjenta可以通过消除剂量混淆使医生和患者更容易地生活。——DZ / AB

本月早些时候，FDA批准了治疗2型糖尿病的每日一次口服药物Tradjenta(勃林格殷格翰和礼来的linagliptin)。Tradjenta属于DPP-4抑制剂类药物，该类药物还包括默克(Merck)的Januvia、百时美施贵宝/阿斯利康(AstraZeneca)的Onglyza、诺华(Novartis)的Galvus和武田(Takeda)的Nesina(后两种药物目前仅在美国以外地区上市)。值得注意的是，医生可能认为Tradjenta是一种更容易推荐给肾病患者的药物，因为它不像其他药物类别的成员一样主要由肾脏清除。言外之意?不像其他的DPP-4抑制剂，根据肾脏的健康情况有不止一次的剂量，这意味着医生必须定期检查肾功能，以知道适当的剂量。

背景:DPP-4抑制剂允许肠道激素GLP-1在体内停留更长的时间，这改善了血糖控制，并有积极的副作用:比许多其他类别的口服药物更少的低血糖和体重增加。在过去的几年里，DPP-4抑制剂变得越来越受欢迎，可能是因为它们是每天一次的药片，并且有很少的副作用(例如，头痛，普通感冒)和越来越积极的安全性。虽然DPP-4抑制剂与胰腺炎相关的报道并不多见，但我们越来越多地听到与该类药物相关的安全性数据库作为一个主要好处。一些DPP-4抑制剂也可用于与其他糖尿病药物的联合用药，如二甲双胍(Janumet用于Januvia, Kombiglyze用于Onglyza, Eucreas用于Galvus)，以及其他正在开发中的联合用药——这些化合物的疗效数据甚至比非联合用药更令人印象深刻。所有这些都会使糖化血红蛋白降低0.5%到0.8%。然而，由于到目前为止还没有在这两种药物之间进行面对面的试验，因此不可能对它们进行比较。

Tradjenta是迄今为止销售和销售Boehringer Ingelheim的糖尿病药物。该公司在发育中有另一种紧密观看的糖尿病药物，一种新的口腔药物，导致血糖的新型口腔药物被肾脏过滤，并在尿液中丢失（见我们的学习曲线在谩骂＃8）。Boehringer Ingelheim正在研究使用Tradjenta与其SGLT-2抑制剂的使用，这将是一种新型的组合治疗。我们怀疑布里斯托尔 - 迈尔斯Squibb / Astrazeneca可能会尝试与onglyza及其SGLT-2抑制剂（称为Dapagliflozin）的同一件事。DPP-4抑制剂/ SGLT-2抑制剂联合治疗可能降低葡萄糖，副作用相对较少，潜力更大的体重减轻。--大众

本月早些时候，礼来(Eli Lilly)和德国制药公司勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)宣布建立重大合作伙伴关系，共同开发和商业化他们的几种糖尿病化合物，包括礼来的DPP-4抑制剂linagliptin、BI的SGLT-2抑制剂和两种新的基础胰岛素。这些药物尚未获得批准。提醒一下,DPP-4抑制剂是口腔药物，副作用很少，使其患有2型患者的普遍的治疗选择 - 当单独服用时，它们通常会提示较为适度的葡萄糖降低效果，尽管用二甲双胍进行了较高的葡萄糖降低在多项研究中的血糖降低效果。目前可用的DPP-4抑制剂（Merck的Januvia，Bristol-Myers Squibb / Astrazeneca的Onglyza和 - 在美国 - 诺华的潮流和Takeda的Nesina之外）几乎无法区分，在疗效，耐受性和安全方面都是无法区分的。与目前可用的选项相比，Linagliptin可能对肾病的人来说是一种更适合的选择，因为它不是由Januvia，Onglyza，Provus和Nesina的肾脏清除。假设有利的监管审查，Linagliptin将于今年中期的美国和欧洲批准。

SGLT-2抑制剂是一类新的口服药物，可使血糖被肾脏过滤，并在尿液中丢失。SGLT-2抑制剂百时美施贵宝/阿斯利康(AstraZeneca)的dapagliflozin和强生(Johnson & Johnson)的canagliflozin在临床试验中增加了尿路和生殖道感染的频率。然而，到目前为止，BI的SGLT-2抑制剂还没有在自己的试验中显示出这些迹象。BI的SGLT-2抑制剂预计将于2014年上市，可能会在竞争对手之后上市，但如果它确实更安全，最终可能会被证明是一个更有吸引力的选择。有关DPP-4抑制剂和SGLT-2抑制剂的更多信息，请参阅我们的学习曲线在谩骂# 8．

此外，礼来公司(Eli Lilly)预计将于今年晚些时候启动其两种正在开发的基础胰岛素的3期临床试验，并将于2014年提交监管审查。考虑到这些进展以及最近与BI的合作，礼来公司可能在几年内拥有业内最全面的糖尿病药物组合，使公司能够轻松探索各种联合疗法。--大众

1月下旬，FDA批准了两种新的治疗2型糖尿病的联合疗法——默克公司的Janumet XR和礼来/勃林格殷格翰公司的Jentadueto。两种疗法都结合了DPP-4抑制剂和二甲双胍(这两种药物都已被批准用于治疗2型糖尿病)制成单一药片，增加了单独服用两种药物的方便性。作为背景资料，DPP-4抑制剂有助于防止体内肠道激素GLP-1的破坏，从而改善血糖控制，将低血糖或体重增加的风险降至最低。同时，二甲双胍通过减少肝脏产生的葡萄糖来降低血糖水平。随着Janumet XR和Jentadueto近期获批，目前美国有四种不同的DPP-4抑制剂和二甲双胍联合疗法。Jentadueto是DPP-4抑制剂Tradjenta和二甲双胍的组合，每天服用两次。Janumet(2007年批准)和Janumet XR都含有DPP-4抑制剂Januvia，但使用的二甲双胍配方不同。因此，Janumet每天服用两次，而Janumet XR每天服用一次。美国目前唯一批准每日一次的DPP-4抑制剂/二甲双胍联合疗法是百时美施贵宝/阿斯利康Kombiglyze Xr.(沙格列汀+二甲双胍)。我们注意到，这些联合疗法不应用于肾功能受损的患者，因为某些副作用(如乳酸酸中毒)的风险增加。Janumet XR和Jentadueto的制造商都表示，这些药物将很快在药房上市。-lr / bk.