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欢迎来到临床观察，在这里我们将关注糖尿病领域最新和最伟大的临床试验。德赢ac米兰区域官方合作伙伴在这里，您可以了解目前正在研究的新疗法和设备，并了解更多关于参与这些试验的信息。试验参与者可以尽早获得新的治疗方法，在临床试验中心接受治疗，通常还会得到相应的补偿。你可以在“中心观察”志愿者页面或临床试验。政府信息页。

临床试验标识符:NCT02460978

试验名称:Dapagliflozin对控制不充分的1型糖尿病患者的评价(描述2)

糖尿病的类型:1型糖尿病。

它正在测试什么：这项为期一年的研究将测试Farxiga (dapagliflozin)添加到1型糖尿病患者的胰岛素治疗中。Farxiga目前被批准为每日一次的治疗2型糖尿病的药物。然而，在本研究中，它被认为是研究性的。这项试验将增加1类药物的重要长期数据;如果是阳性，阿斯利康可能会寻求批准。

试验测量的是什么:该试验将测试Farxiga对A1c的影响，以及每日胰岛素剂量、体重、使用CGM读数(70 - 180 mg/dl)的时间百分比，以及在没有严重低血糖的情况下A1c至少降低0.5%的参与者比例。

为什么这是新的/重要的:SGLT-2抑制剂（Farxiga、Invokana和Jardiance）被批准用于治疗2型糖尿病，是一种方便的每日一次的药丸。它们独立于胰岛素发挥作用，这意味着它们还可以帮助1型糖尿病患者降低血糖。药物类别阻止肾脏对葡萄糖的再吸收。基本上，这意味着服用这种药物的糖尿病患者会分泌额外的葡萄糖。SGLT-2抑制剂仅在葡萄糖水平较高时起作用，在葡萄糖水平较低时停止作用（这称为“葡萄糖依赖性”）。除了糖化血红蛋白降低外，SGLT-2抑制剂通常会导致体重减轻、血压降低，并且低血糖的风险比胰岛素低。副作用包括酵母和其他感染以及尿频。

一些1型糖尿病患者已经在“标示外”服用SGLT-2抑制剂，尽管有人担心会有“正糖型糖尿病酮症酸中毒”或“糖尿病酮症酸中毒”的风险。正常血糖性DKA“：即使在正常血糖水平下也会发生酮症酸中毒的危险情况。在这里阅读更多了解著名内分泌学家安妮·彼得斯博士关于1型糖尿病患者使用SGLT-2抑制剂以及如何降低正常血糖性DKA风险的见解。

我们鼓励每个糖尿病患者都与他们的医疗服务提供者在所有的治疗上进行仔细的合作——无论是否服用了任何标签外的药物，能够了解什么是重要的需要适当的酮水平，并知道如何测试它们尽管对许多人来说，使用酮表仍然是一个挑战。

试验长度:长达68周。

试验地点: 140年审判位于不同的位置,包括阿兹在美国网站,CA,有限公司德,FL, GA, IL, KS,肯塔基州,锰、钼,NV, NM, NY, PA, TX, VT,佤邦,以及国际位置在阿根廷、白俄罗斯、比利时、加拿大、智利、德国、日本、荷兰、波兰、俄罗斯、瑞典、瑞士和英国。

你有资格吗?

• 1型糖尿病

• 18至75岁

• A1c介于7.7%和11.0%之间

• 胰岛素使用至少一年

• 如果使用MDI，必须每天至少注射三次

• 在过去三个月内，每日胰岛素总剂量必须超过0.3 U/kg

排除标准包括:

• 2型糖尿病病史

• 筛查后一个月内服用任何其他糖尿病药物（胰岛素除外）

• 糖尿病酮症酸中毒史，Addison病严重低血糖史(需要医疗干预)，或筛查后1个月内因高血糖/低血糖住院史

从哪里获取更多信息:要获取更多信息，请访问临床试验页联系列在你最近的试验地点，或访问typeonediabetesstudy.com．

1月8日，FDA批准Farxiga (dapaglifozin)用于治疗2型糖尿病。这种药物在欧洲被称为Forxiga，并已获得批准2012年11月以来．Farxiga是一个SGLT-2抑制剂比如强生/杨森Cilag的Invokana (canagliflozin)，它通过通过尿液排出多余的葡萄糖来降低血糖。在持续一年的试验中，使用Farxiga的患者的糖化血红蛋白平均降低了0.8%至1%(试验开始前的糖化血红蛋白为8.5%——这很好!)排尿过量的葡萄糖也意味着每天减少一些多余的卡路里，事实上，临床试验的参与者平均减了几磅，血压也有小幅下降。说明一下，凯利服用了一段时间的SGLT-2 Invokana，并瘦了10磅。Farxiga最常见的副作用是泌尿道和生殖道感染，许多专家认为，如果发生这些情况，很容易控制。然而，患者的经历各不相同，我们认为，对于一小部分人来说，这种权衡是不值得的。

为了更好地理解Farxiga的长期影响,FDA要求六个长期研究药物投放市场之后,包括心血管结果试验(CVOT),两个膀胱癌风险研究中,儿童的一项研究,一个程序,将监控其他副作用。在Farxiga的长期疗效确定之前，Farxiga不推荐用于活动性膀胱癌或中度至重度肾脏损害患者。虽然观察任何一种新型药物是否具有“心脏保护作用”将是一件非常有趣的事情，但我们仍然对cvot的价值感到好奇，因为它们的设计和执行都非常昂贵，而且安全性数据仍然不清楚。在这种情况下，CVOT是在批准后才需要的，这是一个很大的积极因素——其他正在开发的药物经常被推迟，因为它们需要CVOT预批准。

2012年1月BMS / AZ最初的监管意见书Farxiga后的FDA呼吁更多的数据，与膀胱癌，心血管问题，和肝脏安全地址的担忧。在2013年12月，咨询委员会（即提供建议给FDA的安全性和新疗法的有效性专家小组）审核数据，并决定这些问题似乎没有严重足以使药物到达美国公开，有利于审批Farxiga的投票以压倒性13-1。值得注意的是，投票结果是对药物是否符合FDA的心血管安全性的指导方针，这表明一些小组成员没有看到指导所必需的有批准药物的接近10-4。有糖尿病治疗更多的选择是至关重要的 - 尤其是因为仅有约50％的患者是在他们的糖化血红蛋白的目标 - 和Farxiga的批准是SGLT-2抑制剂等药物在未来的发展利好消息。-NL/JD/KC

在2014年开始之际，我们似乎应该回顾一下过去一年的糖尿病。我喜欢用一个叫做“玫瑰，花蕾，刺”的游戏来思考一个积极的大趋势（玫瑰），一个有潜力的趋势（花蕾），还有一个仍然存在问题的趋势（刺）。诚然，这有点公式化——这是我的孩子们经常被要求反思他们在学校的一天的方式——但当我们试图让一整年的糖尿病研究进展变得更加清晰时，简单是件好事。

让我们从我的玫瑰开始。今年最令人兴奋的进展莫过于治疗2型糖尿病的SGLT-2抑制剂。包括詹森的Invokana，今年3月获得了FDA的批准以及BMS/AZ的Farxiga2012年11月在欧洲获得批准并于2014年1月8日在美国获得批准。去年的这一轮监管会议提供了几次机会，可以看到关于sglt -2疗效和潜在副作用的新数据，结果令人鼓舞。Invokana和Farxiga是每天一次的口服药物，对大多数患者来说，副作用可控，低血糖风险低，轻度体重减轻，因此对患者很有吸引力。在不久的将来，我们可以看到药物类别以及可能的固定剂量组合的令人兴奋的增长。我也对这类药物对1型患者的潜力保持乐观，就像我对Victoza和Bydureon等GLP-1激动剂一样;我们已经从标签外GLP-1的使用中得知，这些药物对1型糖尿病患者有效，任何能扩大选择范围的药物都是非常好的事情。当然，患者应该与他们的医疗保健提供者讨论这些问题，但我们知道它们确实为许多人服务。

说到萌芽，在我写作糖尿病研究的十年里，我不确定有没有比人工胰腺更有潜力的东西。今年，我们出版了我的在Ed Damiano博士的系统上试驾，“仿生儿童让人造胰腺经受了夏令营的严酷考验”，以及我们的人工胰腺故事，这些故事已经在抨击最广泛阅读的文章!现在确切地知道如何克服主要后勤挑战还为时过早，但资金支持的进展和水平一直令人鼓舞。最重要的是，佩戴一个自动胰岛素输送装置让我意识到它是多么复杂和优雅的身体。胰腺需要对胰岛素水平进行必要的微小调整，其复杂程度令人难以置信。我们所有人都非常努力地管理我们的胰岛素，在避免危险的高峰和低谷的同时，保持我们的葡萄糖水平在目标范围内。然而，当我们意识到，即使是我们最好的管理，也仍然是胰腺——无论是自然的还是人工的——所能做的最粗略的近似时，我感到很惭愧。

让我们抽出一点时间来考虑一下这根刺。坦率地说，由于报销和获取方面的巨大挑战，很难不从总体上对糖尿病护理的现状感到悲观。对疗效的新强调似乎是一件好事：很难与廉价、有效的治疗和技术争论。这种定价压力的问题在于，它几乎没有鼓励创新的空间。药品的高成本有助于为研发提供资金，并为该领域带来更多投资。现在已经没有创新的空间了，如果大公司不能再证明成本合理，他们很可能会开始完全退出研发。今年早些时候，BMS出售了其糖尿病业务，可能正是因为这些原因。此外，我们一直指望开发糖尿病高级化合物的Lexicon公司宣布，它将不再从事早期的“发现”工作。那么谁会呢？更多类似这样的公告将使该领域深感失望。

让我以2014年的行动呼吁来结束对2013年的反思。目前的报销状况是我们必须解决的问题，当我说“我们”时，我指的是整个糖尿病社区。支持者需要提出有效的论点，让人们听到，我们需要提出统一的立场。我们的工作不一定是彻底修改复杂的报销规则，我们也没有能力这么做，但我们需要更好地与他人沟通，用一个声音说话。毕竟，现在是制定雄心勃勃的计划的时候了。每个病人都需要成为病人的拥护者，因为如果我们都不为自己辩护，那还有谁会呢?如果我们都能开始按照这一信条生活，那么2014年及以后对我们所有人来说都将是一个潜力无限的时代。

非常好,，

凯利l .关闭

Twitter总结:批准二甲双胍治疗糖尿病前期可能会帮助7900万有患糖尿病风险的美国人。

本杰明·富兰克林曾经说过:“一分预防胜过十分治疗。”对于2型糖尿病来说，这可能是最正确的，因为在美国估计有7900万人——至少四分之一的人口——患有前驱糖尿病。如果我们希望改善所有美国人的生活质量和降低医疗成本，就必须确保这7900万人中尽可能多的人不会发展成2型糖尿病。在这个工具可用性降低的时代，我们希望确保比以往任何时候都更少的患者被诊断为糖尿病，没有足够的医疗服务提供者，获得血糖条的途径有限。

对预防的最好理解（有史以来！）来自糖尿病预防计划（DPP），发现适度减肥和运动可以降低58%的糖尿病风险，而早期使用二甲双胍药物可以降低38%的风险。虽然在临床试验的受控环境之外期待同样的结果可能不现实，但这些数据仍然令人乐观地认为2型糖尿病确实可以延迟和预防。改变生活方式对糖尿病前期患者很重要，而健康一直是围绕民进党调查结果建立的项目的主要焦点，包括基督教青年会等组织和新兴的、有前途的在线企业，如奥马达健康．

也就是说，民进党还为糖尿病前期患者找到了另一种大幅降低风险的方法：二甲双胍。自20世纪70年代推出以来，这种药物已经彻底改变了2型糖尿病的治疗，并且它仍然是新诊断糖尿病患者首选的一线药物。二甲双胍被誉为一种经济有效的药物——也许最重要的是，它具有非专利地位，因此价格低廉。在许多保险计划中，病人根本没有共同付费。

虽然目前有些人服用二甲双胍治疗糖尿病前期，但他们只占少数，因为从技术上讲，二甲双胍是“标示外”的，这意味着即使二甲双胍很便宜，也没有处方。为什么？许多医疗保健提供者不愿开出非标签药物，以防遇到法律麻烦。不幸的是，没有处方，人们无法获得二甲双胍。

我们如何改变这一点?唯一的方法是向FDA提交二甲双胍，以获得糖尿病前期的适应症。Bristol Meyers Squibb是原二甲双胍专利的持有人，但我们认为它不一定计划向FDA提交DPP试验结果以获得批准。5美元一瓶的价格，即使有利润，也赚不了多少。我们估计这将花费大约2- 3百万美元的FDA提交费用，更不用说可能需要数不完的时间来整理文件。自然地，二甲双胍仍然是通用的，即使在有前驱糖尿病指征后;即使BMS几乎没有机会赚回那数百万美元，它也会因为知道二甲双胍帮助许多患者预防了糖尿病并改善了他们的生活质量而感到满意。

如果有一个问题超越了底线，那么肯定是这个问题。7900万美国人——可能远超过未来几十年——可能能够显著降低他们患2型糖尿病及其并发症的风险。2012年每年糖尿病护理费用高达2450亿美元，以及对糖尿病患者的护理占了很大比例超过五分之一的医疗费用在美国。作为一个社会，我们有责任确保糖尿病前期患者能够获得二甲双胍。

非常好,，

凯利·克洛斯和抨击团队

上个月，9月初，DPP-4抑制剂心血管结局试验SAVOR-TIMI 53(用于Bristol Myers Squibb和AstraZeneca的Onglyza)和EXAMINE(用于Takeda的Nesina)的结果显示，两种药物都没有影响心脏病发作、中风、心血管死亡或总体死亡的风险。(Onglyza因心力衰竭住院的人数略有增加，但死亡率没有增加)。

Onglyza (saxagliptin)和Nesina (alogliptin)都是DPP-4抑制剂，用于治疗2型糖尿病，每天一次。DPP-4抑制剂是一种很受欢迎的药物类别，因为它们容易服用，不会引起低血糖，对体重没有影响，可以与许多其他糖尿病药物联合使用，而且通常没有什么副作用。有关DPP-4抑制剂的更多信息，请阅读我们的学习曲线从抨击# 8。

在SAVOR和EXAMINE中，令人欣慰的是Onglyza和Nesina均未显示胰腺炎或胰腺癌的风险增加，这加强了DPP-4抑制剂的安全性。肠促胰岛素(DPP-4抑制剂和GLP-1激动剂)与胰腺炎的可能关联一直是内分泌学的一个热门话题，但这是强有力的证据，它不应该被关注。想了解更多，请阅读我们的文章AACE对这个问题的看法，在NIDDK/NCI肠促胰岛素治疗研讨会，以及我们从欧洲医学局．

最终，如果研究进行的时间更长，我们相信DPP-4抑制剂可以是“心脏保护”;换句话说，它可以预防心血管并发症。对于目前的心血管结果试验来说，可能没有足够长的随访时间来确定是否存在这种情况。-问/ KC

7月25日，百时美施贵宝（BMS）和阿斯利康（AZ）宣布将其2型糖尿病SGLT-2抑制剂福西加（达帕利嗪）重新提交给FDA。Forxiga目前已在欧洲获得批准美国、澳大利亚、巴西、墨西哥和新西兰。2012年1月，FDA要求这些公司在美国考虑批准之前提供额外的数据。重新提交意味着FDA必须在2014年1月14日前决定是否批准该新药。

新型SGLT-2抑制剂类2型药物的工作原理是使使用者通过尿液排出多余的葡萄糖。目前市场上只有两种用于2型患者的SGLT-2抑制剂:强生公司卡格列净(canagliflozin)在美国，BMS/AZ的Forxiga在欧洲。有关SGLT-2抑制剂及其工作原理的更多信息，请参见学习曲线在抨击# 51。

在试验中，使用dapagliflozin的患者在一年内的糖化血红蛋白水平通常从8.0%左右的基线水平降低0.8-1%。患者的体重也有所减轻，血压也有所下降。虽然人们最初担心膀胱癌和乳腺癌发病率的增加，但目前还没有研究人员在这方面写过任何重要的文章。尿路和生殖器感染增加(见现在新下在抨击#35）也被视为一种风险，尽管可以控制。

SGLT-2抑制剂在1型糖尿病中也有应用前景。上个月，ADA的研究人员分享了达格列嗪在1型患者中14天试验的结果。试验参与者发现他们的平均每日血糖下降了10-20 mg/dl(试验时间太短，无法测量A1c)，使用的总胰岛素减少了16-19%，血糖变化也减少了会议上的珍珠在抨击#56). 服用达帕格列嗪组的低血糖发生率略高，但由于试验了四种剂量的达帕格列嗪，因此现在还不能确切地确定低血糖发生率有多高。Lexicon和Boehringer Ingelheim/Lilly也对其SGLT-2抑制剂治疗1型糖尿病进行了有前景的研究。展望未来，我们特别感兴趣的是看到SGLT-2抑制剂与其他降糖药物在单一药片中结合使用——这些被称为固定剂量组合。可能在十年内，单一配方药丸的概念可能只是一种记忆。问/ KC

作者：汉娜·戴明、亚当·布朗、玛格丽特·阮和阿拉斯代尔·威尔金斯

上个月在芝加哥举行的ADA会议是本年度最重要的糖尿病科学会议，关于1型糖尿病的最新信息包括许多关于糖尿病技术的新闻，令人兴奋的关于福西加（一种SGLT-2抑制剂）的新数据，以及DCCT/EDIC的30年更新，这是一项关于严格血糖控制的里程碑式研究。我们还看到正在进行引人注目的研究，以改善1型或2型糖尿病患者的泵和CGM。

1型糖尿病的新疗法?

一项关键的治疗研究是达帕格列嗪，SGLT-2抑制剂来自百时美施贵宝和阿斯利康。需要提醒的是，这类2型糖尿病药物会导致患者通过尿液排出多余的血糖。当试验参与者在14天的时间内服用Forxiga时，他们的平均每日血糖下降了10-20 mg/dl(相对于安慰剂)，血糖变化较小。也许最值得注意的是，他们摄入的胰岛素总量比正常情况少了16-19%。另一项针对BI/礼来公司的empagliflozin的研究也显示了类似的阳性结果，该研究持续了更长时间，为期8周:胰岛素需求下降16%，糖化血红蛋白下降0.4%(起始基线为8%)，低血糖发生率为研究前的三分之一。我们注意到Lexicon也在开发用于1型糖尿病的SGLT-2/SGLT-1抑制剂LX4211，尽管目前很少有人分享。

SGLT-2抑制剂对1型糖尿病有几个关键优势:1)它们以药片形式出现，每天服用一次;2)不需要精确的滴定或剂量，因为这种药的作用依赖于血糖(当血糖升高时，药物会使你通过尿液排出更多的葡萄糖;当葡萄糖含量下降时，情况正好相反);3)低血糖的风险非常低(除了胰岛素;方案假设胰岛素剂量适当减少)。通常是有尿路和生殖器感染的风险增加,但这些通常是成功治疗,导致一些参与者离开临床试验——许多专家认为这些都不是主要问题,我们当然相信他们应该更可控的比其他许多副作用,如体重增加、恶心等。随着越来越多的研究报告对1型糖尿病的研究结果，对该药的效果和最佳用法的更清晰的看法将出现。我们希望所有开发用于2型糖尿病的SGLT-2抑制剂的公司也将寻求FDA对该类药物1型的批准。目前，有两种SGLT-2抑制剂上市用于治疗2型糖尿病:强生公司卡格列净(canagliflozin)和BMS/ AZ的Forxiga在欧洲（我们预计美国会在2013年底或2014年初批准）。

美敦力530G/Veo对低血糖的显著改善

在ADA的技术方面，有两项主要的研究美敦力Veo用低糖悬浮。在美国，这种泵被称为MiniMed 530G，目前仍在接受FDA的审查(最新的时间表要求在2013年底之前获得批准)。德赢ac米兰区域官方合作伙伴需要提醒的是，人工胰腺的第一步包括一个“阈值暂停”特征。当CGM达到设定的低血糖阈值(如60毫克/分升)且用户对警报没有反应时，该技术自动暂停胰岛素输送2小时。这种泵在夜间最有用，因为人们通常在夜里没有被闹钟叫醒，因此无法治疗低血糖。

Trang Ly博士（澳大利亚珀斯玛格丽特公主医院）介绍了一项为期六个月的研究结果，该研究比较了在未意识到低血糖的人群中使用Veo泵（含CGM，含低糖悬浮液）和单独使用Veo泵（无CGM，无低糖悬浮液）的情况。在为期六个月的研究中，那些使用Veo的低血糖患者的严重低血糖事件（癫痫发作或昏迷）数量从六个减少到零，而使用泵组的患者的严重低血糖事件数量从五个增加到六个。此外，使用Veo的参与者在血糖水平低于70 mg/dl时花费的时间更少。这些好处来了没有糖化血红蛋白的增加糖尿病技术专家Hans DeVries博士(荷兰阿姆斯特丹大学)对研究结果印象深刻:“这是本次会议上最重要的研究。”

此外，Richard Bergenstal博士提出了期待已久的自动化模拟胰腺胰岛素反应（ASPIRE）试验，使用最低530G。在ASPIRE试验中，一半参与者使用最低530G的低葡萄糖悬浮液，而另一半使用典型的CGM和胰岛素泵系统（无自动悬浮液）。低血糖停药组的夜间低血糖事件减少32%，严重程度和持续时间减少38%。更好的是，与对照组的四个事件相比，美敦力530G组没有发生严重的夜间低血糖事件。即使有低血糖的益处，A1c也没有使用最低剂量530G的患者没有变化。当停药两小时后胰岛素释放恢复时，平均血糖约为93 mg/dl，在泵重新启动两小时后上升至160 mg/dl。Bergenstal博士指出，暂时达到160 mg/dl对于没有严重低血糖的患者来说是一个小代价。我们同意。

三种Top连续血糖监测仪的比较

精确的连续血糖监测器(CGM)是人造胰腺的关键组成部分之一，许多人说，这是此类系统获得FDA批准的最大障碍之一。因此，我们很高兴看到Steven Russell博士(Massachusetts General Hospital, MA)和他的同事们直接比较了三种CGMs的准确性:theG4 Dexcom公司将铂,雅培自由泳领航员(目前仅在美国以外地区提供)，以及Medtronic Enlite(目前仅在美国以外地区可用，据美敦力称，FDA预计将在2013年底批准)。这项研究最酷的地方在于它的设计:每个病人同时佩戴三种cgm，这意味着结果可以真正进行面对面的比较。哇!

CGM的准确性是通过其与参考血糖水平的平均绝对相对差(MARD)来衡量的，值越低意味着传感器越精确。在这三款cgm中，Dexcom的G4 Platinum是最精确的传感器，MARD为10.8%。雅培自由式领航员(Abbott FreeStyle Navigator)以12.3%的得票率略微落后，美敦力(Medtronic)的Enlite以17.9%的得票率进一步落后。此外，G4 Platinum和FreeStyle Navigator有更少的大错误(相对于Enlite)，这些错误可能会损害闭环系统的性能。虽然和阿博特Dexcom公司将这些研究结果令人鼓舞,罗素博士指出,CGM校准错误仍然是一个问题——他显示数据,校准不当(例如,输入错误的血糖值到CGM由于人类或血糖仪错误)造成贫穷CGM读数整整一天。他说，校准仍然是CGM技术的“阿喀琉斯之踵”，在闭环系统可用之前，这将是一个关键领域，需要改进。

DCCT和EDIC: 30年1型糖尿病数据

今年的《美国残疾人法》是一个重要的周年纪念糖尿病控制和并发症试验(DCCT) 30岁了。这项始于1983年的试验调查了严格的血糖控制是否真的重要。患者随机接受强化血糖控制或常规治疗，平均随访6.5年，并评估其并发症风险。很多人都记得，1993年这项研究的初步结果显示了绝对惊人的结果——眼睛、肾脏和神经并发症显著减少了76%。而在初始试验结束后，两组参与者都聚集在一起，血糖控制变得相似，严格的血糖控制的积极影响是绝对明显的。随访观察研究，糖尿病干预和并发症的流行病学(EDIC)已经跟踪参与者20年，以研究早期严格控制如何影响长期并发症。基于全新的、长期的EDIC数据，最初接受强化治疗的患者继续显示出显著的益处:肾功能受损的风险降低了50%，心脏病和中风的发生率降低了近60%，处理眼部相关并发症所需的眼部手术减少了50%。

至于为什么在DCCT/EDIC的强化治疗人群和传统治疗人群之间仍然存在如此明显的并发症差异——甚至在最初的干预结束20年后——可能与某种形式的长期“代谢记忆”有关。换句话说，今天的糖化血红蛋白的改善可能会在未来几年产生非常切实的影响。至于它是如何起作用的，仍是一个悬而未决的问题，但正如这项具有里程碑意义的研究的领导者戴维·内森(David Nathan)博士所说，关键的结论是，“糖化血红蛋白没有不回归的临界点。”

在最新的edc数据中，一个意想不到的阴性发现是以前未被认识到的糖尿病并德赢ac米兰区域官方合作伙伴发症。肩关节病，通常被称为冻僵，包括关节周围组织的渐进性硬化，也会导致腕管综合症或扳机指。结果发现，三分之二的DCCT参与者出现了这种症状，而那些控制更严格的人也没有任何好转——令人沮丧!随着年龄的增长，肩关节冻僵在普通人群中很常见，这一事实在过去可能掩盖了并发症和糖尿病之间的联系。

DCCT/ edc数据公告中最令人失望的部分是，有关于死亡率的新数据被禁止发表。我们将尽快就此报告——据我们所知，既然已经有50人死亡，死亡数据就可以公布了。我们认为，这些数据将真正引人注目，并有助于理解强化血糖控制的长期影响——我们只需要再等一段时间!

阿拉斯代尔·威尔金斯

本月早些时候，FDA的一个顾问小组以10票赞成、5票反对的结果批准了一种名为canagliflozin的治疗2型糖尿病的新药物，该药物可能会以Invokana品牌出售。这种药物是由强生公司(LifeScan血糖条和Animas泵的制造商)开发的，属于一种名为钠-葡萄糖连接转运体-2 (SGLT-2)抑制剂的新型(类)糖尿病药物。FDA可能最快在今年3月宣布最终批准该药物，这将使Invokana成为美国首个上市的SGLT-2抑制剂类药物。与此同时，来自阿斯利康和百时美施贵宝的另一种SGLT-2抑制剂Forxiga (dapagliflozin)已经在欧洲获得批准，预计在不久的将来进入市场。在这条学习曲线中，我们将探索这种新型药物是如何达到这一水平的，以及它在未来几年的糖尿病治疗中可能发挥的作用。

SGLT-2抑制剂类药物的历史

SGLT-2类药物的历史可以追溯到178年前。1835年，法国化学家首次从苹果树的树皮中分离出一种叫做根皮苷的物质。1886年，德国医生和早期糖尿病先驱约瑟夫·冯·博林证明，摄入高剂量的根皮苷会导致人们从尿液中排出葡萄糖(葡萄糖尿)。当然，研究人员花了一个多世纪才认识到这种诱导葡萄糖尿的物质对治疗2型糖尿病的潜在用处。

根皮苷确实被发现能改善糖尿病动物的血糖控制，但与剂量有关的一个关键因素是阻止其在人类中使用：由于根皮苷在使用前在肠道中被转化为另一种化合物，因此需要大剂量才能看到任何降血糖的益处。不幸的是，根皮苷也同样有效与令人不快的胃肠道问题有关。尽管如此，其潜在的生物学机制是健全的，因此整个SGLT-2抑制剂类的历史实际上是关于寻找能够复制根皮苷诱导糖尿的能力的化合物，同时避开大量给药要求和令人不快的副作用中旅。

正如新药类别中的常见情况一样，SGLT-2抑制剂的最初开发由于安全问题导致多个早期候选药物停止使用。Forxiga和Invokana现在将分别成为其类别中第一个进入欧洲和美国市场的药物。

SGLT-2抑制剂是如何工作的?

导致糖尿病和肥胖症流行的最基本的生物学因素之一是，我们的身体已经进化到从不浪费食物和能量。对于大多数物种，包括我们的狩猎采集的祖先谁也从来没有完全肯定，他们的下一顿饭会来自何方，能源等积极的保护非常有意义。但是现代人类生活在食物充足的时代，那里有吃太多而不是太少的更大的危险。SGLT-1 and SGLT-2 evolved to prevent the loss of seemingly vital sugar by transporting glucose from the kidney back into the body’s circulation, with SGLT-2 reabsorbing 90% of glucose in the kidney and SGLT-1 accounting for the final 10% in the kidney.

在没有糖尿病的人群中，血液中的葡萄糖水平非常高，以至于身体开始从尿液中排出葡萄糖，这一水平由SGLT-2蛋白质的数量决定（当过多的葡萄糖通过肾脏过滤时，没有足够的SGLT-2将葡萄糖带回血液，葡萄糖会溢出到尿液中）。有趣的是，在糖尿病患者中，由于糖尿病患者SGLT-2蛋白质过剩，这意味着更多的葡萄糖可以在血糖尿发生之前被重新吸收(这当然会加剧高血糖)。SGLT-2抑制剂将阈值降低到低于正常水平，从而在较低的血糖浓度下促进糖尿。

SGLT-2抑制剂的工作原理是防止肾脏对葡萄糖的再吸收，并通过逆转精细调节的生物过程来储存能量。SGLT-2抑制剂导致糖尿，但这是因为抑制剂减少了可用的SGLT-2的数量，从而降低了葡萄糖排泄的阈值。这可能会导致每天排出100到300卡路里的多余葡萄糖。的确，Invokana、Bristol Myers Squibb和AstraZeneca的Forxiga以及其他SGLT-2候选药物的临床试验都显示减肥，如果患者也试图减肥，这可能是有益的。

正如许多疗法然而，SGLT-2抑制剂的好处的副作用回火。一些潜在的负面影响包括生殖和泌尿道感染和骨质密度降低，但这些都不是对FDA的顾问委员会显著关注的来源。在感染最有可能发生的，因为真菌和细菌培养可以在甜，富含葡萄糖的尿液更快速增长。葡萄糖通过尿路排泄显然与增加感染的链接，但临床数据和关键内分泌学家认为，这些感染迄今通常被证明与药物很容易治愈。这些感染的真正不便将变得更清楚，一旦人们开始服用Invokana，尤其是当它变得清楚这些感染是否是用户在比迄今已在临床试验中摸索更长的时间持续性，经常性的问题。虽然现在还没有长期的数据来评估这个无论哪种方式，值得一提的是慢性高血糖往往会损害人体的白血细胞，这是必不可少的当然对抵抗感染的功能。长期SGLT-2抑制可能不仅降低血糖水平，同时也加强身体的白血细胞，这反过来会更能够从长远来看，对抗尿路感染。SGLT-2抑制剂的其它潜在的副作用倾向于更加特定于特定的药物而不是类一个整体，如在与相关联的Forxiga乳腺癌和膀胱癌的风险的增加。

何时使用SGLT-2抑制剂治疗2型糖尿病?

像Invokana这样的SGLT-2抑制剂可以通过两种主要方式成为2型糖尿病治疗范式的一部分:作为一线治疗或作为联合治疗的一部分。单独来看，SGLT-2抑制剂似乎有相当大的潜力作为一线治疗，但与其他治疗选择，特别是二甲双胍相比，该类似乎不那么令人印象深刻。即使在约20%无法耐受二甲双胍的2型糖尿病患者中，SGLT-2抑制剂也可能难以替代DPP-4抑制剂。DPP-4抑制剂的A1c降低幅度略低，但副作用更少，更长期的安全性数据更多，成本可能更低。虽然有可能SGLT-2抑制剂确实是一线治疗的最佳选择，但识别它们对我们当前的医疗体系来说将是一个挑战——参见本月的报告编辑来信更多关于这个棘手话题的想法。

我们主要期待Invokana和未来的SGLT-2抑制剂作为2型糖尿病联合治疗的一部分，或作为二线或三线治疗。SGLT-2抑制剂与DPP-4抑制剂联合使用对于那些不能耐受二甲双胍的患者可能是一种强有力的组合，尽管这两种药物的成本可能会让许多人望而却步。去年的艾达2位置声明，它提供了一个框架，规定对2型糖尿病治疗药物，不包括SGLT-2抑制剂，这并不奇怪，考虑到在当时，没有SGLT-2抑制剂已在无论是美国还是欧洲获得监管部门的批准。

在刚开始时，我们相信，医生往往会考虑SGLT-2抑制剂后，才更成熟的治疗方案被证明是不成功的。Whether a person can benefit from SGLT-2 inhibitors will also heavily depend on the state of his or her kidney – the FDA will likely disallow the drug’s use in patients with impaired kidney function, with the precise cutoff to be determined at the time of approval. Since impaired kidney function tends to worsen the longer one has type 2 diabetes, this may limit SGLT-2 inhibitors’ usefulness as a later-stage therapy.

虽然SGLT-2抑制剂在已经拥挤的2型药物领域中的地位还不确定，但2013年对该类药物来说仍然是重要的一年。Invokana获得FDA的批准尚未完全确定，但有充分的理由认为它最早可能在今年3月推出，最快可能在年中推出。FIXIGA应该在不久的将来在欧洲上市，FDA预计将在2013年年中重新考虑并宣布该药物的新决定。辉瑞公司的厄图格列嗪和礼来公司以及勃林格·英格海姆公司的恩培格列嗪目前均处于第3阶段试验，最早可能在2014年或2015年获得FDA批准。SGLT-2抑制剂的研制已经有很长的时间了——将近200年——而且它们肯定不是一种完美的、一刀切的解决方案。但是对于那些用现有药物降低血糖和A1c水平几乎没有成功的2型患者来说，这组新的药物可能只是一个重新乐观的理由。

SGLT-2抑制剂能否用于1型糖尿病?

关于SGLT-2抑制剂和1型糖尿病，应该强调的是，FDA目前只考虑Invokana作为2型糖尿病治疗药物的潜力。强生告诉我们，1型Invokana使用的适应症是一种长期可能性，但他们没有为临床试验设定时间表，因此这仍需要几年时间。与GLP-1激动剂和DPP-4抑制剂一样，SGLT-2抑制剂类被认为是1型糖尿病患者降低A1c水平、稳定血糖水平和降低胰岛素需求的一种潜在途径。

在FDA咨询委员会之后，有影响力的FDA小组成员Sanjay Kaul博士对SGLT-2抑制剂治疗1型糖尿病的潜力表示乐观。具体而言，他指出，1型糖尿病的有限治疗选择（即仅胰岛素），加上SGLT-2抑制剂独特的作用机制，没有体重增加或低血糖，可能使药物成为1型患者的理想选择。我们期待着这方面的研究，希望在未来几年内进行。

常见问题在肾脏

肾脏是做什么的?

肾脏在人体中有多种重要功能。它们的主要目的是从血液和其他体液中过滤废物。这个过程产生尿液，并允许身体重新吸收葡萄糖。肾脏还有助于维持最佳的血压，并产生几种重要的激素。

什么是慢性肾病?

也被称为慢性肾脏疾病，慢性肾脏疾病(CKD)发生时，肾脏不能适当过滤所有通过它们的液体。CKD可以表现出各种各样的症状，其中大多数是由于血液中堆积的废物，这些废物本应通过尿液排出。由于CKD是一种慢性疾病，肾脏功能的下降要经过数月或数年才能观察到。

糖尿病与慢性肾脏疾病(CKD)有何关联?

糖尿病是慢性肾脏疾病的主要病因，2012年美国CKD病例中糖尿病占38%。CKD的另一个主要原因是高血压(25%)，高血压本身是糖尿病的一种非常常见的并发症。超过35%的20岁以上的糖尿病患者患有慢性肾病。CKD是1型和2型糖尿病的常见并发症。

如何治疗CKD ?

大多数CKD病例涉及肾脏血管的损害，尽管有几个可能的潜在原因导致肾功能的进行性丧失。的确，这使得CKD的治疗变得复杂——虽然某些形式的CKD可以根据特定的原因来治疗，但目前还没有普遍成功的治疗方法来减缓或逆转肾功能的丧失。CKD最终会导致肾衰竭，只能通过透析或肾移植来治疗。

如何改善肾功能?

一些生活方式因素可以潜在地改善肾脏健康。根据美国疾病控制与预防中心的说法，这些措施包括保持良好的血糖控制，将血压保持在130/80毫米汞柱以下，将胆固醇保持在目标范围内，进行锻炼和体育活动，健康饮食，减少盐的摄入。这些都有可能减缓肾功能的丧失，特别是在与正确的药物结合的情况下。

肾小球滤过率(GFR)是什么?

GFR代表肾小球滤过率。这只是指过滤后的液体流经肾脏的速率。由于CKD涉及到过滤液通过肾脏的移动速度减慢，GFR是用于确定肾脏工作情况的主要测量棒。GFR的测量单位为ml/min/1.73m²- 这些单元简单地指多少毫升（ml）过滤每分钟（MIN），调整用于人体的表面积的标准值（1.73米²)．

表皮生长因子受体是什么?

慢性肾脏疾病的早期阶段通常不会出现任何明显的症状——这使得血液测试可以计算GFR，因此肾脏功能非常重要，因为它们是检测CKD的唯一方法之一。这种血液测试会产生一个估计的GFR，简称eGFR。这个值被用作评估一个人的肾功能的基础。

肾脏健康是如何定义的?

在成人中，健康GFR范围为100-130 ml/min/1.73m²根据eGFR评分和肾脏损害程度，CKD分为五个阶段。CKD的第一阶段为轻度肾损害，定义为GFR在90 ml/min/1.73m或以上的可见肾脏损害²．2期轻度损害，GFR为60-89 ml/min/1.73m².第3阶段为中度损伤，或GFR 30-59 ml/min/1.73m². 第4阶段为严重损伤，或GFR为15-29 ml/min/1.73m². 当GFR低于15 ml/min/1.73m时发生肾衰竭²，也被称为第五阶段或终末期肾病。GFR低于60ml /min/1.73m者²至少三个月被认为患有慢性肾脏疾病，无论是否有明显的肾脏损害的证据。

胰淀素药物公司，GLP-1激动剂Byetta和Bydureon的开发商(最近被百时美施贵宝收购)，承诺向一个糖尿病慈善机构捐赠5美德赢首页元，每一个2型糖尿病患者承诺养成一个为期一周的健康新习惯这周我将编写程序．他们的最终目标是为四大糖尿病慈善机构分别筹集25,000美元美国糖尿病协会,行为糖尿病研究所，糖尿病的姐妹,糖尿病手基金会-这个10万美元的目标需要2万个承诺，本周我将已经完成了一半。要求简单的改变的承诺,参与者可以承诺每周吃健康的早餐每天早晨,学习他们的糖化血红蛋白数量是什么意思,爬楼梯而不是电梯,一周去四次30分钟的步行,使用更小的盘子吃饭),或替代水果点心或糖果,其他选项。当一个人做出自己的承诺时，本周我将给他们发一封电子邮件，告诉他们一些技巧和建议，帮助他们实现自己的承诺。欲了解更多信息，并作出自己的承诺，请访问http://www.diabeticconnect.com/ThisWeekIWill/．–AW

11月14日，欧盟委员会批准阿斯利康和百时美施贵宝的Forxiga（达格列嗪），2型糖尿病整个欧盟。Forxiga为SGLT-2抑制剂，其类型的第一种药物被批准用于在世界任何地方使用。像其他SGLT-2抑制剂，Forxiga工作原理是让多余的葡萄糖通过尿液逃身（见学习曲线在抨击# 24)。这种药物以葡萄糖依赖的方式起作用，这意味着当血糖水平升高时，更多的葡萄糖会被排出体外。在试验中，使用dapagliflozin的患者在持续一年的试验中，其糖化血红蛋白平均降低0.8%至1%(试验开始前的糖化血红蛋白为8.5%)。排尿过量的葡萄糖也意味着每天减少一些多余的卡路里，事实上，临床试验的参与者平均减了几磅，血压也有小幅下降。

Forxiga是一种每日一次的药物，可以单独服用，也可以与其他2型糖尿病药物一起服用。我们尤其对SGLT-2抑制剂与其他糖尿病药物的单片联合(固定剂量组合)感到兴奋，这可能在未来出现，例如二甲双胍和DPP-4抑制剂(如Januvia、Onglyza和Tradjenta)。研究表明，由于SGLT-2抑制剂的作用方式不同于其他药物，因此SGLT-2抑制剂的添加可能对任何现有治疗的患者都有潜在的益处。阿斯利康和BMS还没有公布关于Forxiga在欧洲的成本、推出时间表或报销方案的细节。

Forxiga最常见的副作用是泌尿道和生殖道感染，如果它们发生，应该相对容易治疗。监管机构也对膀胱癌和乳腺癌的潜在风险增加以及对肝脏的潜在损害提出了一些担忧。这些担忧最终导致FDA在今年1月拒绝了dapagliflozin在美国的批准(见现在新下在抨击尽管阿斯利康和BMS已重新向FDA提交dapagliflozin，并预计在2013年年中做出新的决定。欧盟委员会也承认这些潜在的安全风险，但他们判断Forxiga的潜在好处大于风险，因此建议在批准后的临床试验中评估这些担忧。

在新的一年里，美国和欧洲可能会批准多种新的SGLT-2抑制剂。强生已经将Invokana (canagliflozin)提交给了这两个地区的监管机构，计划在2013年获得批准。食品和药物管理局会1月10日召开咨询委员会会议讨论Invokana(我们会去的!)，机构的决定预计将在今年3月做出。辉瑞的ertugliflozin、礼来和勃林格殷格海姆的empagliflozin是另外两种目前处于3期临床试验的SGLT-2抑制剂，但目前尚不清楚两家公司预计何时提交批准。Lexicon还有一种SGLT-1/SGLT-2双抑制剂，将于2013年初开始3期研究;这种药物的作用机制略有不同，除了让葡萄糖通过尿液排出外，它还阻止一些葡萄糖被肠道吸收。我们期待在未来几年了解更多关于这类药物的优势和最佳使用。aw / JD