Elcelyx治疗学

作者:亚当·布朗，玛格丽特·阮，阿拉斯代尔·威尔金斯

2013年ADA会议关于2型糖尿病的一个突出主题是以新的方式使用旧疗法。来自圣安东尼奥德克萨斯大学健康科学中心的Abdul Ghani博士提出了一种强化型2型糖尿病治疗方法：新诊断的患者同时开始服用三种药物，而不是常规治疗失败的途径（尝试一种药物，使用它直到失败，等待，再加上另一种药物）。我们还详细介绍了GLP-1激动剂和胰岛素联合应用的显著效果，以及一种令人兴奋的新型二甲双胍的数据，二甲双胍不会引起那么多胃肠道副作用，对肾脏安全。

新型二甲双胍

二甲双胍是使用最广泛的2型药物之一，但对某些患者来说，该药物会引起太多胃肠道副作用，并且由于胃肠道耐受性问题，许多患者无法获得最佳剂量的二甲双胍。此外，肾病患者不能服用二甲双胍，因为血液中二甲双胍含量过高会增加乳酸酸中毒的风险，而乳酸酸中毒是指身体组织和血液中的酸性过强，可能导致恶心和呕吐。现在，Elcelyx Therapeutics正在开发NewMet，一种直接针对小肠的通用二甲双胍缓释制剂。较低剂量的纽美特（1000 mg）可以与当前的二甲双胍具有相同的降血糖效果，但血液中的二甲双胍浓度并未达到如此高的水平——在该研究中，二甲双胍浓度降低了45%-68%。延迟反应二甲双胍的这两个特性降低了胃肠道副作用，使更多患者能够获得最大有效剂量，更重要的是，增加了肾病患者的安全性，他们通常没有安全的治疗选择。尽管NewMet可能对这些患者有帮助，但目前尚不清楚该药物是否能帮助那些对二甲双胍无反应的患者，因为他们是基因无反应者。这些结果来自第二阶段的研究，因此NewMet的上市还需要一段时间。然而，对于2型糖尿病患者来说，这是一个积极的迹象，我们渴望这种有前途的二甲双胍制剂能够单独或与其他药物联合使用。

联合治疗的有效结果

2013年ADA最令人期待的演讲之一是Ralph DeFronzo博士（德克萨斯州圣安东尼奥市德克萨斯大学健康科学中心）“三联疗法”试验。在这项研究中，新诊断为2型糖尿病的患者同时开始服用二甲双胍、噻唑烷二酮类药物（吡格列酮）和GLP-1激动剂Byetta（艾塞那肽）。常规治疗组采用更常见的逐步治疗方法，首先使用二甲双胍，然后添加磺脲类药物，然后添加基础胰岛素。DeFronzo博士和他的团队假设，基于解决糖尿病的根本原因（包括胰岛素抵抗）而不是2型糖尿病的症状的早期诊断强化治疗，将击败药物不再有效后从一种治疗方法转移到下一种治疗的传统方法。24个月后，他们的假设被证明是正确的——接受三联疗法的患者平均A1c为6.0%，而接受常规疗法的患者平均A1c为6.6%。两组的平均A1c均为8.6%。值得注意的是，常规治疗组也取得了很好的效果，但报告结果的Abdul Ghani博士强调，三联疗法组出现低血糖的人数是常规治疗组的三分之一（15%对46%）。此外，接受三联疗法的患者平均体重减轻1.2千克（2.6磅），而常规疗法组体重增加4.1千克（9.0磅）。

另一种非常、非常令人兴奋的未来联合疗法是IDegLira，诺和诺德公司的Tresiba(胰岛素degludec)和Victoza(利拉鲁肽)的注射剂混合物。Tresiba是一种长效胰岛素，Victoza是一种GLP-1激动剂。其概念是，这两种药物的混合将享受两种药物降低A1c的好处，而且每种药物的作用减少了另一种药物的副作用(例如，Tresiba可能导致体重增加，而Victoza可以促进一些体重减轻)。John buss博士(北卡罗莱纳大学教堂山分校，NC)展示了DUAL-1试验的结果，该研究对1600名患者进行了IDegLira组合与Tresiba和Victoza单用的比较。该研究的参与者之前服用过二甲双胍和艾可拓(吡格列酮)，平均糖化血红蛋白为8.3%。26周后，服用IDegLira的患者A1c降低了1.9%，比单独服用两种药物的患者降低幅度更大(Tresiba降低了1.4%，Victoza降低了1.3%)。令人印象深刻的是，81%的服用IDegLira的患者实现了低于7.0%的A1c目标(还有惊人的70%达到了低于6.5%)。此外，IDegLira在低血糖(比Tresiba组低三分之一)和体重(轻微体重减轻，而非Tresiba组体重增加)方面优于Tresiba单药。IDegLira的反胃率也比Victoza单药的反胃率低一半。Tresiba目前在美国未获批准(尽管它在英国、丹麦和日本可用; see新的现在下一个在里面抨击#诺和诺德正在完成一项心血管结局试验，以证明该药物的安全性（见新的现在下一个在里面抨击#52). 欧洲监管机构预计很快就会对IDegLira进行备案，而在美国进行备案还需要几年时间。最近FDA degludec的延迟最令人沮丧的部分是它如何减缓了该领域的创新。

GLP-1激动剂和DPP-4抑制剂的安全性更新

MedStar Health Research Institute的Vanita Aroda博士就GLP-1激动剂和DPP-4抑制剂的安全性做了报告。她重申了研究人员在最近的NIDDK/NCI胰腺炎、糖尿病和胰腺癌研讨会上讨论的内容新的现在下一个在里面抨击#55). Aroda博士得出了一些主要结论。尽管一些动物研究已经确定了可能的机制，表明这些疗法存在潜在的胰腺风险，但真正的争论是这些研究中哪些是相关的和有代表性的，因为不同的动物模型有如此不同的结果。她还明确表示，目前的临床证据不足以改变我们对这些药物的安全性或风险的看法。即使在医疗实践中，最近显示胰腺风险的研究也没有实质性改变临床建议。最后，她断言，研究人员需要根据严格的方法收集适当的专业知识和数据，以解决安全问题。

演讲中讨论的最值得注意的主题之一是问答环节。一位评论者问她会给一位来Aroda医生的患者什么建议，她因为在电视上看到的情况而对这些药物表示担忧。Aroda博士把这个问题交给坐在观众席上的医疗保健提供者，询问一千多名与会者中有多少人会建议停止服用该药物——观众中没有人举手。Aroda博士接着问，有多少人会教育患者如何平衡药物的益处和风险，并继续服用药物——礼堂里有几只手举了起来。

很明显，DPP-4抑制剂和GLP-1激动剂如何与胰腺炎和胰腺癌相关的问题仍然存在。然而，这些药物对某些人的益处是不可否认的，正如Aroda博士所建议的，“我们需要花更多的时间与患者一起教育他们，了解比较的益处和风险是什么。”