作者:文森特·吴，桑杰·特雷汉，约瑟夫·希弗斯，凯利·克洛斯
最近，我们有幸与洛杉矶雪松西奈医学中心心脏研究所的著名心脏病专家桑杰·考尔(Sanjay Kaul)博士进行了交谈。他是心脏病学专家，经常受邀为FDA内分泌和代谢咨询委员会提供建议。在过去的一年中，考尔博士在众多糖尿病和肥胖症药物的小组讨论中发挥了非常重要的作用，包括文迪雅，Qnexa西布,Lorqess和纳曲酮．他还担任FDA心肾咨询委员会(Cardiorenal Advisory Committee)的成员多年。
在我们的讨论中，Kaul博士强调，FDA更关注咨询小组会议上的讨论，而不是投票本身，这有助于解释一些咨询小组投票与FDA随后的决定（如相反）之间似乎存在的脱节。为了减少公众的困惑，他建议FDA将投票程序从咨询小组会议中完全删除——我们不希望这种情况发生，因为我们希望清楚地看到小组每个成员的倾向。此外，Kaul博士强调需要评估糖尿病和肥胖药物的心血管结局，因为替代标记物（如A1c和体重减轻）不一定能转化为对心脏的益处；值得注意的是，他不认为所有肥胖药物都应该推荐长期结果试验，但如果存在“信号”（即担忧），就应该进行此类试验。总的来说，他对肥胖症需要更多的药物开发持积极态度，这让我们相信，来自公司和政府的代表应该更频繁地讨论如何提供更好的治疗。
咨询委员会会议
凯利·克洛斯:你好，考尔博士。非常感谢您的参与!能和你交谈真是我的荣幸。首先，您能告诉我们您希望如何改进顾问小组的流程吗?
桑杰博士:一个能从改革中受益的领域是投票过程。虽然目前的同步电子投票在某种意义上是对旧的“绕着桌子转”的口头投票过程的改进，它倾向于消除“群体思维”或“从众心理”带来的潜在偏见，但它仍然有自己的局限性。通常情况下，赞成或反对的投票会引入一种人为的二分法，用一条细线将两者分开。有时投票无法捕捉或准确反映小组讨论的内容……投票过程被视为是“是”或“否”的绝对确定性之间的较量，这让我有时感到震惊。绝对不是。对谨慎的呼吁，以及标志着深思熟虑的“如果”和“但是”似乎被淹没了。值得庆幸的是，FDA更关注投票的讨论，而不是简单的票数统计。这可能有助于解释为什么尽管咨询小组投了赞成票，FDA仍有近三分之一的时间拒绝批准。因此，我认为质疑投票程序的效用是合理的。也许，FDA应该考虑完全取消它，特别是因为我们的投票没有约束力，我们的工作只是提供建议。
凯莉：我们希望从患者的角度来看，他们不会消除它，因为我们喜欢看到不同的小组成员如何投票，以了解他们的优先事项！没有投票就很难做到这一点，但我们非常明白你的观点。许多人批评咨询小组的组成，因为参与药物开发的小组成员太少；由于担心可能存在偏见，专家组成员往往是那些从商业角度开发药物经验较少的人。虽然这确实消除了人们对偏见的担忧，但也提出了一个问题，即咨询委员会是否有足够的经验，可以就公司实际可以实施和不实施的内容提供适当的建议。我想知道你是否能与我们分享你对这件事的看法。
科尔博士:虽然与减肥药开发最密切相关的专家在咨询委员会中没有代表，但FDA有一项艰巨的责任来限制咨询委员会的偏见和利益冲突。这些不仅限于财务冲突，还包括智力偏见和冲突。根据我的经验，最好的建议往往来自专业的“消费者”，而不是信息和证据的专业“制造者”。尽管如此，在我看来，FDA在组建一个在药物开发、证据评估、效益风险评估、临床决策和监管审批过程中拥有广泛专业知识的小组方面做得非常好。
减肥药的开发，评估和监管环境
凯利：Contrave咨询委员会的一些专家担心，如果需要进行预先批准的心血管结果试验，那么减肥药的开发将大幅放缓或停止。你能和我们分享一下你的想法吗?
科尔博士:在我的评估中，一个预先批准的心血管试验是有必要的，FDA做出了正确的决定，在我看来，这并不是一个非常令人惊讶的决定。
凯利:我想让我们有些人感到惊讶的是，小组成员投票认为，预先批准的试验是不需要的，Contrave应该被批准;实际上，FDA投票反对这个小组，我们当然知道这可能发生，但我们不认为这是常见的——我们没有意识到，就像你刚才说的那样，这种情况发生的概率高达三分之一!另外，你能从广义上谈谈你对肥胖症药物开发必要性的看法吗?具体来说，你认为Contrave会发生什么?
科尔博士:是的，我确实认为需要开发减肥药，但与其重新包装旧的药物，我还认为专注于创新、安全、有效的疗法会更好地服务于整个领域。也许最近FDA关于减肥药的负面决定将有助于刺激这一创新。至于Contrave，完全取决于该公司是否有毅力和财政状况来进行FDA要求的评估。显然，这需要时间、精力和金钱。批评者抱怨FDA设置了一个非常高的门槛，要求赞助商证明他们的药物在安全性方面“比白色更白”。然而，考虑到减肥药的历史，我认为有必要格外谨慎。否则，每次FDA因为预期或未预期的风险而将减肥药撤出市场时，都要付出代价——公众信任的侵蚀。没有人喜欢事后被批评。FDA经常在保护和促进公众健康的双重目标之间走钢丝。
Kelly:另一种观点是，由于肥胖人群的选择更少，而且这种流行病可能比糖尿病更严重，所以标准与糖尿病药物的标准不同是合理的。
科尔博士:我对这种观点很敏感。然而，如果在早期发展阶段已经有心血管风险的信号，并确定了一个合理的机制，那么我们就有责任确保我们没有增加那些暴露的心血管风险。我知道Qnexa专家组因其之前的文迪雅听证会而受到批评，FDA规避风险，不批准该药肯定是限制接触和风险的一种方式。坦率地说，这种批评有失偏颇。每个小组成员都根据手头的具体证据，尽其所能地判断利益风险。据我所知，食品药品管理局非常重视保护和促进公众健康的工作。在批准前，应要求减肥药在适当的情况下排除某种程度的不可接受的心血管损害，即取决于作用机制和心血管风险增加的信号(如心率升高、血压升高或瓣膜副作用)，这些信号是在早期开发阶段确定的。我也普遍同意目前的指导意见，即要求所有糖尿病药物在批准前必须排除心血管损害。然而，与其确定不可接受的损害的边界，它应该是灵活的基于个人的利益-风险权衡。理想情况下，预批准试验应该通过至少两年的随访来评估减肥效果的持久性。然而，减肥是否转化为有意义的健康益处，应在批准后进行评估。
凯利：如果药物开发能够继续下去，我们当然会渴望看到更多的关于这方面的信息。你能告诉我们你对有条件批准减肥药物的想法吗？
科尔博士:条件下或加速被FDA批准授予部分H规定为一种新药产品的基础上适当的建立和控制临床试验的药物产品影响代理端点可能是合理的,基于不同来源的证据预测临床益处。本部分的批准取决于申请人进一步研究药物，以验证和描述其临床效益的要求。这有可能应用于减肥药。然而，如果上市后的临床研究未能证实临床益处，FDA目前缺乏立法权力来强制撤销有条件批准(最近的两个例子包括米多骏和阿瓦斯丁)。代价是什么呢?顾问团成员和FDA审查员(他们不愿意被怀疑)在将来会犹豫是否考虑有条件的批准，从而使患者无法及时获得可能挽救生命的疗法。这是一把双刃剑。因此，允许监管程序采取适当的行动至关重要。
Sanjay Trehan:另一个宽泛的问题。你认为一个正式的机构给予FDA立法权力会有帮助吗?
科尔博士:绝对的。根据2007年FDA修正案，他们已经有了安全评估的要求，该法案要求药品赞助商通过REMS(风险评估和缓解策略)项目实施具体措施，以降低安全风险。我认为它也应该扩展到基于疗效替代指标而批准的药物的临床疗效评估。理想情况下，当使用替代终点时，FDA应该只授予“临时批准”。完全批准的条件应该是在大型、设计良好的心血管终点临床结果试验中及时证明疗效和安全性。此外，国会应该授权FDA执行上市后的承诺，包括如果这些上市后研究未能证实临床益处，撤销批准。只有这样，我们才有希望避免潜在的争议。
凯利:考尔博士，我们对你对警告和限制访问项目的看法也很感兴趣。
科尔博士:标签更改不能可靠地降低风险。将警告提升为禁忌症在改善患者选择不当方面的记录不佳。
心血管风险和心血管结局试验
桑杰:我们想多谈谈心血管结果试验。开始,你觉得你可以评估心血管的风险结果的减肥药,鉴于适度减肥的好处会随时间积累,和目标人群可能不是一个足够高的短期风险做一个传统的研究结果,至少在糖尿病,可行吗?
科尔博士:大多数肥胖试验都是在40多岁的女性中进行的，这一人群的风险水平低于糖尿病试验的典型水平。总的来说，男性的心血管风险高于女性。这对试验设计提出了挑战。到目前为止，我所看到的减肥药的预批准试验总体上是相反的——“净化”的人群不能代表现实世界的患者，而且随访时间限制在1到2年左右。随机对照试验(rct)的主要缺点之一是其外部泛化性有限。这些试验纳入了接受标准化最佳治疗的高度选择性和同质人群。现实世界的场景是完全不同的。人群是异质性的(在潜在风险和治疗反应方面)，患者接受的护理质量有很大的差异。我坚信大型、简单、所谓的“实用”随机对照试验，它们将排除标准降到最低，并忠实地捕捉治疗干预的现实有效性和安全性。在这些试验中，对一个特定亚组的治疗效果最可靠的估计是试验中的整体治疗效果。
凯利:这令人不安，并指出了一个不同的问题，rem综合症的问题。如果认为适应症会被忽视，FDA为什么还要批准针对特定人群的药物呢?
科尔博士:这就是现实。一个是监管的世界，另一个是真实的世界。监管机构负责批准药品。他们不从事强制行医的业务。医生可以自由使用他们认为安全的任何方式批准的药物。而且，在某些情况下，医学艺术的哲学甚至可能鼓励在标签外使用，作为临床判断的适当练习。控制药物使用超出标签指示是一项挑战。美国食品和药物管理局一直担心减肥药的使用或处方不当。所有这些都不应该让人感到意外。让我们不要忘记芬芬年间出现的饮食诊所（“药厂”）。信息技术很难阻止减肥药在不适当人群中的广泛使用。最大的担忧之一是，由于减肥药通常不报销，索赔数据通常无法用于启动后的观察研究和监测结果，这使得监控变得更加困难。由于缺乏可靠的REMS项目来降低预期风险，这些挑战进一步加剧。因此，虽然有限的批准听起来很有吸引力，但困难在于实施这些项目、控制使用和限制访问。
Sanjay：对于糖尿病药物，你认为到目前为止，预先批准的心血管结局要求是否具有建设性？就监管者收到的信息而言，我们似乎已经完全改变了他们的立场。
科尔博士:有作为新的指导意见，这气馁，将继续从涉足这个领域阻碍了医药行业的结果云在新的糖尿病药物。有些人指出，在我们对安全的高度关注，我们可能会在未来的发展甚至更好的药物的方式站立。我个人认为，指导应在它应该在这两个科学和艺术的医学理念更固定细化。安全问题应与治疗的好处是平衡的。在我看来，排除了对提供不同程度的疗效是不恰当的药物相同程度的固定心血管的伤害。该指导应该是灵活的，从而使危害更大程度的耐受性，以换取受益程度更大。例如，1％以上的提高血红蛋白A1c药物不应期望排除30％的伤害后批准。我认为，排除可能是50％的伤害是完全可以接受。在另一方面，药物只提供不到一半血红蛋白A1c百分比的改善应该需要审批更严格的标准。
桑杰:你对现有的肥胖指南有什么看法?
科尔博士:我认为，为了FDA和赞助商的最大利益，制定一个更全面的指南，捕捉减肥干预在其预期的“现实世界”环境中的真正益处和风险。我们的委员会认为它有足够的标准来衡量疗效，但缺乏FDA对减肥药安全性的充分指导。在比赛中改变球门位置显然对赞助商不公平。另一方面，考虑到FDA的目标是保护公众，特别是考虑到减肥药过去可疑的历史记录，我不一定责怪FDA规避风险。因此，我认为一份标准化的指导文件，清楚地概述了有利的效益风险评估指标，包括体重减轻、心脏代谢状况以及发病率和死亡率结果，将有助于赞助商在药物开发和批准的风暴中前进。
最终的想法
凯利：如果美国2700万糖尿病患者和全球数亿糖尿病患者能够在疾病进展的早期开始做得更好，那么总体人群的心血管结局可能会更好。如果肥胖问题能得到更好的解决，糖尿病发病率可能会大幅下降。对于肥胖的流行和对糖尿病结果的影响有什么最终的想法吗？糖尿病社区关注大血管疾病，他们也担心人们失明、失去四肢以及出现其他微血管并发症。我最担心的是，我们正在创造越来越多的“老年不适”人口，这一人口正在急剧增长，很大程度上是由肥胖所驱动的，而肥胖是一个非常具有挑战性的问题。
科尔博士:我同意将微血管和大血管疾病的风险降至最低是糖尿病患者治疗的关键临床目标。改变生活方式，包括更健康的饮食、更多的体力活动和减肥（适当时辅以药物和非药物干预），以及充分控制血压、血脂和血糖等风险因素，这应该是我们努力遏制肥胖流行趋势的主要重点。
凯莉：非常感谢你的见解，考尔博士。花时间更好地理解你对肥胖、心血管疾病和美国监管环境的看法是一种莫大的荣幸。
科尔博士:很高兴与你和桑杰交谈。谢谢你！
4月份对于美敦力来说是一个相当忙碌的月份，推出了最终与Mac兼容的新CareLink软件，并在海外推出了备受期待的新型Enlite连续血糖监测传感器。
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4月初，Biodel管理层更新了其超速效胰岛素候选产品的开发时间表。值得注意的是，2010年10月，该公司最初的超速效胰岛素候选产品Linjeta未能获得FDA批准
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作者gary scheiner, MS, CDE
