dapagliflozin

艾米丽·菲茨、本·帕兰特和帕亚尔·马拉特

Farxiga和Sotagliflozin是第一批寻求批准作为1型胰岛素附加成分的药物；B它们带来强大的时间范围内的好处如果获得批准，可能在2019年推出

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监管机构首次将两种药片视为成人1型糖尿病患者除服用胰岛素外的潜在“辅助”或附加疗法。欧洲药品管理局（EMA，相当于FDA的欧洲机构）正在考虑Farxiga，一种SGLT-2抑制剂作为一个每天一次的药丸，而无论是EMA和FDA正在考虑索他利氟嗪这是一种SGLT-1/SGLT-2双抑制剂，目前还没有商业名称。审查通常需要大约一年的时间，这意味着Farxiga和sotagliflozin可能会在2019年前几个月获得批准。

在1型糖尿病治疗中，这些药物不能取代胰岛素。但它们通常会降低胰岛素的用量，同时有助于减少胰岛素的高峰和低谷，并有助于减肥。

Farxiga (dapagliflozin，在欧洲或称Forxiga)已被批准用于治疗2型糖尿病自2012年在欧洲自从2014年在美国. 索他利嗪是一种新的药物，1型糖尿病患者将是第一个使用它的人群。

这两种药物都是每天服用一次，并且独立于胰岛素起作用:当血糖升高时，葡萄糖通过尿液释放，然后当血糖水平下降时，药物停止作用。

最近试验的结果表明，有许多优点，使用SGLT-2或SGLT-1/2的双重抑制剂与胰岛素沿1型糖尿病。这表明，参与者评估Farxiga 1型（命名为描绘1）研究：

• 从8.5％的平均起始糖化降低糖化由0.4-0.5％

• 增加时间范围(70- 180mg /dl)每天约2-3小时，一般由10.5小时增至约13小时。

• 体重从平均180磅下降了5-7磅，而服用安慰剂的人体重没有变化

• 减少了9-13%的胰岛素总剂量，大约减少了5-8个单位。

该研究评估sotagliflozin（叫inTandem3)还显示了A1c和减肥的好处：

• 29%服用索他格列嗪的受试者的A1c安全达到7%以下，而服用安慰剂的受试者的A1c安全达到7%以下。

• 在6个月内，服用sotagliflozin的人平均减重5磅，而服用安慰剂的人平均增重2磅。

• 服用索他利嗪的人群中有3%发生严重低血糖，接近安慰剂人群中的2%。

Farxiga和sotagliflozin尚未在“头对头”研究中相互测试，因此无法直接比较此处提到的研究结果。但这两种药物似乎都有相同的效果：降低A1c，降低高低，适度减肥。

对糖尿病酮症酸中毒(分析了)和这些药物在1型糖尿病患者中的使用。由于SGLT-2抑制剂不依赖胰岛素而降低血糖，因此服用它们的人通常需要更小的胰岛素剂量。然而，过度减少胰岛素剂量可能是DKA的一个原因。

幸运的是，DEPICT研究表明，只有1-2%的法西加组患者出现DKA，这与安慰剂组1%的患者相似。这些试验的参与者和临床医生被告知，他们不应将每日总剂量降低20%以上。本指南可能有助于降低DKA的风险。

相比之下，inTandem3研究显示，服用索他利嗪的患者发生DKA的可能性更大：服用该药物的患者中有3.0%出现DKA，而服用安慰剂的患者中有0.6%出现DKA。

大多数情况下，DKA发生在非常高的葡萄糖水平（例如，超过250 mg/dl），血酮测量值高于3 mmol/l。然而，服用这些新药的1型糖尿病患者有时会在正常血糖水平（例如150 mg/dl）下进入DKA。这被称为“正常血糖性DKA”，1型糖尿病患者和医疗服务提供者通常都不熟悉它或不熟悉如何治疗它。然而，通过教育、使用计量器和密切监测，DKA的风险在现实世界中应该是可控的。两种流行的酮计是雅培的精密Xtra和Nova Max Plus. 酮也可以用低成本的尿试纸来测量。

1型糖尿病患者每天吃更少的碳水化合物的人（例如，小于60克），可能会遇到“营养酮症”，这通常被认为是酮水平达到3毫摩尔/升。更高酮水平小于3毫摩尔/升可指示DKA，特别是如果葡萄糖水平高和胰岛素已经减少/停止。

截至2019年7月，Farxiga的制造商阿斯利康(AstraZeneca)已收到FDA关于1型糖尿病批准的完整回复信。这意味着目前，该药物还没有被批准用于1型糖尿病患者，尽管阿斯利康正在与FDA合作进行下一步工作。

1月22日，阿斯利康（AZ）宣布批准喜多（达帕利氟嗪和盐酸二甲双胍）在欧洲治疗2型糖尿病。该药物是SGLT-2抑制剂福西加（达帕格列嗪）与二甲双胍的组合。这使得喜多成为世界上第一个获得监管部门批准的SGLT-2抑制剂/二甲双胍固定剂量组合。

喜多将在欧洲提供每日两次的片剂和两种剂量——5毫克福西加（在美国称为法西加）和850毫克或1000毫克二甲双胍。AZ还在美国研发每日一次的达帕格列嗪/二甲双胍药物，该公司预计FDA将在今年年底做出决定。固定剂量的联合用药对患者来说是一个巨大的胜利，因为它们可以减少共同支付和服用许多药片的负担。多家公司目前正在研究不同的糖尿病药物组合，包括SGLT-2抑制剂、DPP-4抑制剂和二甲双胍。希望这些对患者更友好的组合能够减少日常糖尿病管理的麻烦问

由Alasdair威尔金斯

本月早些时候，FDA的一个顾问小组以10票赞成、5票反对的结果批准了一种名为canagliflozin的治疗2型糖尿病的新药物，该药物可能会以Invokana品牌出售。这种药物是由强生公司(LifeScan血糖条和Animas泵的制造商)开发的，属于一种名为钠-葡萄糖连接转运体-2 (SGLT-2)抑制剂的新型(类)糖尿病药物。FDA可能最快在今年3月宣布最终批准该药物，这将使Invokana成为美国首个上市的SGLT-2抑制剂类药物。与此同时，来自阿斯利康和百时美施贵宝的另一种SGLT-2抑制剂Forxiga (dapagliflozin)已经在欧洲获得批准，预计在不久的将来进入市场。在这条学习曲线中，我们将探索这种新型药物是如何达到这一水平的，以及它在未来几年的糖尿病治疗中可能发挥的作用。

SGLT-2抑制剂类药物的历史

SGLT-2类药物的历史可以追溯到178年前。1835年，法国化学家首次从苹果树的树皮中分离出一种叫做根皮苷的物质。1886年，德国医生和早期糖尿病先驱约瑟夫·冯·博林证明，摄入高剂量的根皮苷会导致人们从尿液中排出葡萄糖(葡萄糖尿)。当然，研究人员花了一个多世纪才认识到这种诱导葡萄糖尿的物质对治疗2型糖尿病的潜在用处。

根皮苷的确发现改善糖尿病动物的血糖控制，但有关用量排除其在人类中使用的一个关键因素：由于绝大多数根皮苷在肠道中被转化为另一种化合物它可以是任何使用之前，需要大剂量看到任何降糖效益。不幸的是，根皮苷也有不愉快的胃肠道问题有关。不过，其潜在的生物学机制是健全的，所以整个SGLT-2抑制剂类的历史真的被有关寻求能够复制根皮苷的诱导糖尿同时回避了大量的剂量要求，令人不快的副作用能力的化合物。

由于是不寻常的新的药物种类，SGLT-2抑制剂的初步发展看见因安全问题停产多个候选初。Forxiga和Invokana现在设置为第一他们班的，达到欧洲和美国市场，分别。

SGLT-2抑制剂是如何工作的?

导致糖尿病和肥胖症流行的最基本的生物学因素之一是我们的身体已经进化到从不浪费食物和能量。对大多数物种来说，包括我们的狩猎采集祖先，他们永远不能完全确定他们的下一顿饭从哪里来，这种积极的能量守恒是完全合理的。但现代人类生活在一个食物充足的时代，吃得太多比吃得太少危险得多。SGLT-1和SGLT-2的进化是为了通过将葡萄糖从肾脏输送回机体循环来防止看起来至关重要的糖的损失，SGLT-2重新吸收肾脏中90%的葡萄糖，SGLT-1占肾脏中最后10%的葡萄糖。

在没有糖尿病的人,有一定的阈值,血液中的葡萄糖水平如此之高,身体开始排出尿液中葡萄糖——这一水平是由SGLT-2蛋白质的数量(过多的葡萄糖过滤器通过肾脏时,没有足够的可用SGLT-2s将血液回葡萄糖,葡萄糖会溢出尿液)。有趣的是，在糖尿病患者中，阈值实际上更高，因为糖尿病患者过量SGLT-2蛋白，这意味着更多的葡萄糖可以在血糖尿发生之前被重新吸收(这当然会加剧高血糖)。SGLT-2抑制剂将阈值降低到低于正常水平，从而在较低的血糖浓度下促进糖尿。

SGLT-2抑制剂通过阻止葡萄糖的再吸收在肾脏，并通过反转用于存储能量的微调生物过程工作。SGLT-2抑制剂导致糖尿，但这是因为抑制剂减少了可用的SGLT-2的数量，从而降低了葡萄糖排泄的阈值。这可能会导致每天排出100到300卡路里的多余葡萄糖。的确，Invokana、Bristol Myers Squibb和AstraZeneca的Forxiga以及其他SGLT-2候选药物的临床试验都显示减肥，如果患者也在尝试减肥，这可能是有益的。

然而，与许多疗法一样，SGLT-2抑制剂的好处被副作用所抵消。一些潜在的副作用包括生殖器和尿道感染以及骨密度的降低，尽管这些都不是FDA顾问委员会关注的重要问题。感染最可能发生的原因是真菌和细菌培养物在更甜、富含葡萄糖的尿液中生长得更快。通过尿道的葡萄糖排泄显然与感染的增加有关，但临床数据和主要内分泌学家表明，这些感染迄今为止被证明是很容易通过药物治疗的。一旦人们开始服用Invokana，这些感染带来的真正不便就会变得更加清楚，特别是当人们清楚这些感染是否会持续存在，对用户来说，是否会比目前的临床试验更长期地重复出现。虽然目前还没有长期的数据来评估这两种情况，但值得注意的是，慢性高血糖通常会损害人体白细胞的功能，而白细胞对对抗感染当然是必不可少的。长期抑制SGLT-2不仅可以降低血糖水平，还可以增强身体的白细胞，从而从长远来看，更有能力对抗尿路感染。SGLT-2抑制剂的其他潜在副作用倾向于针对特定药物，而不是针对整个类药物，例如Forxiga会增加乳腺癌和膀胱癌风险。

何时使用SGLT-2抑制剂治疗2型糖尿病?

像Invokana这样的SGLT-2抑制剂可以通过两种主要方式成为2型糖尿病治疗范式的一部分:作为一线治疗或作为联合治疗的一部分。单独来看，SGLT-2抑制剂似乎有相当大的潜力作为一线治疗，但与其他治疗选择，特别是二甲双胍相比，该类似乎不那么令人印象深刻。即使在约20%无法耐受二甲双胍的2型糖尿病患者中，SGLT-2抑制剂也可能难以替代DPP-4抑制剂。DPP-4抑制剂的A1c降低幅度略低，但副作用更少，更长期的安全性数据更多，成本可能更低。虽然有可能SGLT-2抑制剂确实是一线治疗的最佳选择，但识别它们对我们当前的医疗体系来说将是一个挑战——参见本月的报告编辑来信来了解更多关于这个棘手话题的想法。

我们主要期待Invokana和未来的SGLT-2抑制剂作为2型糖尿病联合治疗的一部分，或作为二线或三线治疗。SGLT-2抑制剂与DPP-4抑制剂联合使用对于那些不能耐受二甲双胍的患者可能是一种强有力的组合，尽管这两种药物的成本可能会让许多人望而却步。去年的艾达2位置声明SGLT-2抑制剂(SGLT-2 inhibitors, SGLT-2 inhibitors, SGLT-2 inhibitors, SGLT-2 inhibitors, SGLT-2 inhibitors, SGLT-2 inhibitors, SGLT-2 inhibitors, SGLT-2 inhibitors, SGLT-2抑制剂，SGLT-2 inhibitors, SGLT-2抑制剂，SGLT-2 inhibitors, SGLT-2抑制剂，SGLT-2抑制剂，SGLT-2抑制剂)

在早期，我们相信医生会倾向于在更成熟的治疗方案被证明不成功后才考虑SGLT-2抑制剂。患者是否能从SGLT-2抑制剂中获益也将在很大程度上取决于他或她的肾脏状况——FDA可能不允许在肾功能受损的患者中使用该药物，具体的截止日期将在批准时确定。由于2型糖尿病患者的肾功能越长越恶化，这可能限制了SGLT-2抑制剂作为晚期治疗的有效性。

虽然SGLT-2抑制剂在已经拥挤的2型药物领域的地位不确定，但2013年仍将是该类药物的重要一年。Invokana还没有最终获得FDA的批准，但有充分的理由认为，它最早可能在今年3月上市，最早可能在年中上市。Forxiga将在不久的将来在欧洲上市，FDA预计将在2013年年中重新考虑并宣布对该药物的新决定。辉瑞的ertugliflozin、礼来和勃林格殷格翰的empagliflozin目前都处于3期临床试验阶段，预计最早将于2014年或2015年获得FDA批准。SGLT-2抑制剂已经研制了很长时间——将近200年——它们肯定不是一个完美的、一刀切的解决方案。但对于用现有药物降低血糖和糖化血红蛋白水平成效甚微的2型糖尿病患者来说，这组新药物可能只是让他们重新感到乐观的一个理由。

SGLT-2抑制剂能否用于1型糖尿病?

在SGLT-2抑制剂的条款和1型糖尿病，应强调的是，FDA目前只考虑Invokana的潜力，作为2型糖尿病的治疗。强生公司已经告诉我们，对于使用Invokana的1型的指示是一个长期的可能性，但他们并没有设置临床试验的时间表，所以这仍然需要几年的时间。像GLP-1激动剂和DPP-4抑制剂中，SGLT-2抑制剂类被认为有一些潜在的作为与类型1人们减少A1c水平，稳定他们的血糖水平，并有可能降低其胰岛素需求的一种方式。

FDA顾问委员会后，有影响力的FDA专家小组成员桑贾伊·卡尔博士表示SGLT-2抑制剂的1型糖尿病的可能性持乐观态度。具体地，他指出，在1型糖尿病（即，仅胰岛素），与SGLT-2抑制剂的独特无体重增加或低血糖的作用机制相结合的有限的治疗选择，可以使药物1型患者的理想选择。我们期待着研究，在这方面，希望在未来几年。

常见问题在肾脏

肾脏是做什么的?

肾脏在人体中有多种重要功能。它们的主要目的是从血液和其他体液中过滤废物。这个过程产生尿液，并允许身体重新吸收葡萄糖。肾脏还有助于维持最佳的血压，并产生几种重要的激素。

什么是慢性肾病?

慢性肾脏病（CKD）也称为慢性肾脏病，当肾脏无法正确过滤通过肾脏的所有液体时，就会发生。CKD可表现出多种症状，大多数症状可追溯到血液中本应通过尿液排出的废物堆积。由于CKD是一种慢性疾病，肾功能的这种下降会持续数月或数年。

糖尿病与慢性肾脏疾病(CKD)有何关联?

糖尿病是慢性肾脏疾病的主要病因，2012年美国CKD病例中糖尿病占38%。CKD的另一个主要原因是高血压(25%)，高血压本身是糖尿病的一种非常常见的并发症。超过35%的20岁以上的糖尿病患者患有慢性肾病。CKD是1型和2型糖尿病的常见并发症。

如何治疗CKD ?

大多数CKD病例涉及肾脏血管的损害，尽管有几个可能的潜在原因导致肾功能的进行性丧失。的确，这使得CKD的治疗变得复杂——虽然某些形式的CKD可以根据特定的原因来治疗，但目前还没有普遍成功的治疗方法来减缓或逆转肾功能的丧失。CKD最终会导致肾衰竭，只能通过透析或肾移植来治疗。

如何改善肾功能?

一些生活方式因素可以潜在地改善肾脏健康。根据美国疾病控制与预防中心的说法，这些措施包括保持良好的血糖控制，将血压保持在130/80毫米汞柱以下，将胆固醇保持在目标范围内，进行锻炼和体育活动，健康饮食，减少盐的摄入。这些都有可能减缓肾功能的丧失，特别是在与正确的药物结合的情况下。

肾小球滤过率(GFR)是什么?

GFR代表肾小球滤过率。这仅仅指的是液体过滤通过肾脏移动速度。由于CKD涉及通过肾脏过滤液体的运动的放缓，GFR是用于确定如何恰当肾脏正在工作的主要标尺。GFR以ml /分钟/1.73米测量^2.-这些单位只是指每分钟过滤多少毫升(毫升)，根据身体表面积的标准值(173万)进行调整^2.)．

什么是eGFR？

慢性肾脏疾病的早期阶段通常不会出现任何明显的症状——这使得血液测试可以计算GFR，因此肾脏功能非常重要，因为它们是检测CKD的唯一方法之一。这种血液测试会产生一个估计的GFR，简称eGFR。这个值被用作评估一个人的肾功能的基础。

肾脏健康是如何定义的?

在成年人中，健康的GFR范围为100- 130ml /min/1.73m^2.．CKD分为基于双方对EGFR得分，肾损害五个阶段。CKD的第1阶段是轻微肾损伤，定义为在等于或高于90毫升/分钟/1.73米与GFR可见肾损害^2.. 第2阶段为轻度损伤，或GFR为60-89 ml/min/1.73m^2.．阶段3是中度受损，或GFR 30-59毫升/分钟/1.73米^2.．4期严重损害，GFR为15- 29ml /min/1.73m^2.．肾小球滤过率低于15 ml/min/1.73m时发生肾衰竭^2.，也称为5期或终末期肾病。GFR低于60 ml/min/1.73 m的任何人^2.至少三个月被认为患有慢性肾病，无论是否有明显的肾脏损害证据。