Forxiga (dapagliflozin)

1月8日，FDA批准Farxiga (dapaglifozin)用于治疗2型糖尿病。这种药物在欧洲被称为Forxiga，并已获得批准自2012年11月以来. Farxiga是一个SGLT-2抑制剂就像强生公司/杨森·塞拉格公司的Invokana（卡格列嗪），它通过尿液排出多余的葡萄糖来降低血糖。在为期一年的试验中，使用Farxiga的患者通常会将A1c平均降低0.8%至1%（这是从试验开始前的8.5%开始的，所以这很好！）。排尿过量的葡萄糖也意味着每天减少一些多余的卡路里，事实上，参与临床试验的受试者平均减掉了几磅，血压也略有下降。值得注意的是，凯利将SGLT-2“脱标”了一段时间，体重减轻了10磅。Farxiga最常见的副作用是尿路和生殖道感染，许多专家认为，如果发生这种情况，很容易处理。然而，患者的经历各不相同，对于一小部分患者，我们认为这种权衡是不值得的。

为了更好地理解Farxiga的长期影响,FDA要求六个长期研究药物投放市场之后,包括心血管结果试验(CVOT),两个膀胱癌风险研究中,儿童的一项研究,一个程序,将监控其他副作用。在Farxiga的长期疗效确定之前，Farxiga不推荐用于活动性膀胱癌或中度至重度肾脏损害患者。虽然观察任何一种新型药物是否具有“心脏保护作用”将是一件非常有趣的事情，但我们仍然对cvot的价值感到好奇，因为它们的设计和执行都非常昂贵，而且安全性数据仍然不清楚。在这种情况下，CVOT是在批准后才需要的，这是一个很大的积极因素——其他正在开发的药物经常被推迟，因为它们需要CVOT预批准。

在2012年1月BMS/AZ首次向监管机构提交Farxiga后，FDA呼吁提供更多数据，以解决与膀胱癌、心血管问题和肝脏安全相关的担忧。2013年12月，咨询委员会(一个向FDA提供新疗法安全性和有效性建议的专家小组)审查了数据，认为这些担忧似乎不足以阻止该药物进入美国公众，并以13比1的压倒性票数通过了法希加案。值得注意的是，在该药是否符合FDA心血管安全指南的问题上，投票结果接近10票赞成、4票反对。这表明，一些专家小组认为，药物批准不需要指南。在糖尿病治疗中有更多的选择是至关重要的——特别是因为只有大约一半的患者达到了他们的A1c目标——Farxiga的批准对SGLT-2抑制剂和其他正在开发的药物的未来是一个积极的消息。- - - - - -问/ JD / KC

“我们正在治疗糖尿病;我们没有治疗A1C水平。糖尿病是一种复杂的疾病......我们应该用与发病机制[如何发展]而不是与A1C水平的减少相关联的组合方法治疗糖尿病。“

-Merlin Thomas博士（澳大利亚墨尔本Baker IDI）在12月2日至6日于澳大利亚墨尔本举行的世界糖尿病大会上就使用固定剂量的联合用药治疗糖尿病发表了演讲。

“有一个神话认为胰岛素会降低生活质量。如果患者得到了“可怜的你，你必须打针”的信息，那就完全不同了。我们应该谨慎对待我们如何谈论这一点。”

-Lars Ryden博士（瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡研究所）就如何向患者传达胰岛素治疗的正确信息进行了讨论在的世界糖尿病大会。

“社交媒体只是工具箱中的一个工具，但越来越重要。”

–Kelly Close（总编辑，谩骂）在其关于通过社交媒体增强患者能力的研讨会上，向仅限于站立的观众发表演讲世界糖尿病大会。

“我不应付糖尿病；糖尿病应付我。”

-在诺和诺德的戏剧《直截了当》中，一个患有2型糖尿病的角色。这出戏在伦敦举行了世界首演世界糖尿病大会。

"美国迫切需要组织对慢性病患者的护理。这是成本所在，也是需求所在，是人力成本所在，也是处理真正人类临床问题的需要。我们需要慢性病护理管理的创新。”

是。汉密尔顿·摩西三世(Alerion Institute)在《美国医学会杂志》就这篇论文接受作者采访时说。美国医疗保健的剖析”.

“真正的问题不是该药物在心血管方面的使用是否安全，而是如果该药物被批准上市是否足够安全？……该过程不是限制糖尿病药物的开发或减缓其上市进程，而是在开发的早期阶段消除那些明显不安全的药物。”

是。亚伯拉罕·托马斯(亨利·福特医院，底特律)在美国食品和药物管理局咨询委员会上就监管不应阻碍药物开发发表了看法Forxiga (dapagliflozin)12月12日。

在2014年开始之际，我们似乎应该回顾一下过去一年的糖尿病。我喜欢用一个叫做“玫瑰，花蕾，刺”的游戏来思考一个积极的大趋势（玫瑰），一个有潜力的趋势（花蕾），还有一个仍然存在问题的趋势（刺）。诚然，这有点公式化——这是我的孩子们经常被要求反思他们在学校的一天的方式——但当我们试图让一整年的糖尿病研究进展变得更加清晰时，简单是件好事。

让我们从我的玫瑰开始。今年最令人兴奋的进展莫过于治疗2型糖尿病的SGLT-2抑制剂的进展。这包括杨森的Invokana，今年3月获得了FDA的批准，以及BMS/AZ的Farxiga2012年11月在欧洲获得批准2014年1月8日刚刚在美国获得批准。过去一年的监管会议提供了几次机会，可以看到关于SGLT-2s疗效和潜在副作用的新数据，结果令人鼓舞。Invokana和Farxiga是一种每日一次的口服药物，对大多数患者来说，副作用可控，低血糖风险低，体重轻微减轻，对患者有吸引力。在不久的将来，我们可以看到药物类别以及可能的固定剂量组合的令人兴奋的增长。我也对该类药物对1型患者的潜力保持乐观，就像我对像维克托萨和拜杜伦这样的GLP-1激动剂一样；我们已经从非标签GLP-1的使用中了解到，这些药物可以对1型患者有效，任何扩大选择范围的药物都是一件非常好的事情。当然，患者应该与他们的医疗保健提供者讨论这些问题，但我们知道他们确实为许多人工作。

进入萌芽期，我不确定在我十年的写作中，我是否看到过比人工胰腺更有潜力的糖尿病研究。今年，我们发表了我的在艾德·达米亚诺医生的系统上试驾,“仿生孩子们让人工胰腺经历了严酷的夏令营”，以及我们的人工胰腺故事，这些故事已经在抨击最广泛阅读的文章!现在确切地知道如何克服主要后勤挑战还为时过早，但资金支持的进展和水平一直令人鼓舞。最重要的是，佩戴一个自动胰岛素输送装置让我意识到它是多么复杂和优雅的尸体是。胰腺需要对胰岛素水平进行必要的微调，这一复杂程度令人难以置信。我们所有人都在努力控制胰岛素水平，使血糖水平保持在目标水平，同时避免危险的高峰和低谷。然而，令人谦卑的是，我们意识到，即使是我们最好的管理，仍然是胰腺——无论是天然的还是人工的——所能做的最粗略的近似。

让我们花点时间考虑一下这个问题。坦率地说，由于在报销和获取方面面临巨大挑战，从总体上看，很难不对目前的糖尿病护理状况感到悲观。对疗效的新强调似乎是一件好事:廉价、有效的治疗方法和技术是无可争辩的。这种定价压力的问题在于，它几乎没有留下鼓励创新的空间。更高的药物成本有助于为研究和开发提供资金，并为该领域带来更大的投资。现在已经没有创新的空间了，如果大公司无法再证明成本的合理性，它们很可能会完全退出研发。今年早些时候，百时美施贵宝出售了其糖尿病业务，或许与这些原因有关。此外，我们一直指望开发糖尿病高级化合物的Lexicon公司宣布，将不再从事早期“发现”工作。那谁会呢?更多类似的声明将会让这个领域非常失望。

让我以2014年的行动呼吁结束对2013年的反思。目前的报销状况是一个我们必须解决的问题，当我说“我们”时，我真的是指整个糖尿病社区。倡导者需要创造有效的论据来听取意见，我们需要提供一个统一的战线。我们的工作不一定要完全修正复杂的报销规则，我们也没有能力这样做，但我们需要更好地相互沟通，用一个声音说话。毕竟，现在是制定雄心勃勃的决议的时候了。每个患者都需要成为患者的拥护者，因为如果我们不为自己辩护，那么谁会呢？如果我们都能开始按照这一信条生活，那么2014年及以后对我们所有人来说都将是一个潜力无限的时代。

最好，

凯利L.克洛斯

7月25日，百时美施贵宝(BMS)和阿斯利康(AZ)宣布重新向FDA提交其2型糖尿病SGLT-2抑制剂Forxiga (dapagliflozin)。Forxiga目前已在欧洲获得批准，澳大利亚、巴西、墨西哥和新西兰。2012年1月，FDA要求这些公司在美国考虑批准之前提供额外数据。重新提交意味着FDA现在必须在2014年1月14日之前决定是否批准该新药。

新型2型SGLT-2抑制剂类药物的工作原理是使使用者通过尿液排出过量的葡萄糖。目前市场上仅有两种2型患者SGLT-2抑制剂：强生杨森氏Invokana（卡格列嗪）和欧洲BMS/AZ的Forxiga。有关SGLT-2抑制剂及其工作原理的更多信息，请参阅学习曲线在抨击#51.

在试验中，使用dapagliflozin的患者在一年内的糖化血红蛋白水平通常从8.0%左右的基线水平降低0.8-1%。患者的体重也有所减轻，血压也有所下降。虽然人们最初担心膀胱癌和乳腺癌发病率的增加，但目前还没有研究人员在这方面写过任何重要的文章。尿路和生殖器感染增加(见新的现在下一个在抨击#35）也被视为一种风险，尽管可以控制。

SGLT-2抑制剂在1型糖尿病中也显示出良好的前景。上个月在ADA，研究人员分享了达帕格列嗪对1型患者14天试验的结果。试验参与者的平均每日血糖下降10-20 mg/dl（试验时间太短，无法测量A1c），总胰岛素用量减少16-19%，血糖变异性降低（见会议珍珠在抨击#56). 服用达帕格列嗪组的低血糖发生率略高，但由于试验了四种剂量的达帕格列嗪，因此现在还不能确切地确定低血糖发生率有多高。Lexicon和Boehringer Ingelheim/Lilly也对其SGLT-2抑制剂治疗1型糖尿病进行了有前景的研究。展望未来，我们特别感兴趣的是看到SGLT-2抑制剂与其他降糖药物在单一药片中结合使用——这些被称为固定剂量组合。可能在十年内，单一配方药丸的概念可能只是一种记忆。–NL/KC

作者：汉娜·戴明、亚当·布朗、玛格丽特·阮和阿拉斯代尔·威尔金斯

上个月在芝加哥举行的ADA会议是本年度最重要的糖尿病科学会议，关于1型糖尿病的最新信息包括许多关于糖尿病技术的新闻，令人兴奋的关于福西加（一种SGLT-2抑制剂）的新数据，以及DCCT/EDIC的30年更新，这是一项关于严格血糖控制的里程碑式研究。我们还看到正在进行引人注目的研究，以改善1型或2型糖尿病患者的泵和CGM。

1型糖尿病的新疗法？

一项关键的治疗研究是达格列氟嗪，SGLT-2抑制剂来自百时美施贵宝和阿斯利康。提醒一下，这类2型糖尿病药物会导致患者通过尿液排出过量的血糖。当试验参与者在14天内服用福西加时，他们的平均每日血糖下降10-20毫克/分升（相对于安慰剂），血糖变异性较小。也许最值得注意的是，他们能够比正常人少摄入16-19%的总胰岛素。另一项关于BI/Lilly公司的empagliflozin的研究也显示，在更长的八周研究期间，同样的积极结果：胰岛素需求量减少16%，糖化血红蛋白下降0.4%（起始基线为8%），以及研究前出现的三分之一的低血糖。我们注意到，Lexicon也在开发其1型糖尿病SGLT-2/SGLT-1抑制剂LX4211，尽管目前很少有人分享。

SGLT-2抑制剂对1型糖尿病有几个关键优势：1）它们以药片形式出现，每天服用一次；2） 实际上不需要微调滴定或剂量，因为该药丸以血糖依赖的方式工作（当葡萄糖升高时，药物会使你通过尿液排出更多的葡萄糖；当葡萄糖下降时，情况正好相反）；3）低血糖的风险非常低（胰岛素除外；方案假设适当减少胰岛素剂量）。虽然尿路和生殖道感染的风险通常会有所增加，但这些感染通常会得到成功治疗，并导致很少参与者退出临床试验——许多专家认为这不是主要问题，我们当然认为它们应该比体重增加、恶心、，随着越来越多的研究报道1型糖尿病的结果，人们将对该药物的作用和最佳使用有更清晰的认识。我们希望所有开发2型糖尿病SGLT-2抑制剂的公司也将寻求FDA对1型糖尿病药物类别的批准。目前，市场上有两种治疗2型糖尿病的SGLT-2抑制剂：强生杨森的Invokana(canagliflozin)和BMS/ AZ的Forxiga.在欧洲（我们预计美国会在2013年底或2014年初批准）。

美敦力530G/Veo对低血糖的显著改善

在ADA的技术方面，有两项主要研究考察了美敦力Veo低糖悬浮液。在美国，该泵被称为Minimized 530G，仍在接受FDA审查（最新时间表要求在2013年底前获得批准）。作为提醒，人工胰腺的第一步包括“阈值暂停”功能。在CGM达到设定的低血糖阈值（例如60德赢ac米兰区域官方合作伙伴 mg/dl）且用户对警报无反应后，该技术自动暂停胰岛素输送两小时。这种泵在夜间最有用，因为人们通常不会在警报声中醒来，因此无法治疗低血糖。

Trang Ly医生(澳大利亚珀斯玛格丽特公主医院)介绍了一项为期6个月的研究结果，该研究比较了使用Veo泵(含CGM，低糖悬吊)与单独使用泵(无CGM，无低糖悬吊)对低血糖患者的影响。在为期6个月的研究中，使用Veo的低糖悬吊患者发生严重低血糖事件(癫痫或昏迷)的次数从6次减少到0次，而只使用泵组的患者发生严重低血糖事件的次数从5次增加到6次。此外，使用Veo的参与者血糖水平低于70 mg/dl的时间更短。这些好处了没有他们A1c的任何增加。糖尿病技术专家Hans DeVries博士（荷兰阿姆斯特丹大学）对研究结果印象深刻：“这是整个会议上提出的最重要的研究。”

此外，Richard Bergenstal博士展示了很近久的自动模拟胰腺胰岛素反应（ASPIRE）试验，使用最低530G。在ASPIRE试验中，一半参与者使用最低530G的低葡萄糖悬浮液，而另一半使用典型的CGM和胰岛素泵系统（无自动悬浮液）。低血糖停药组的夜间低血糖事件减少32%，严重程度和持续时间减少38%。更好的是，与对照组的四个事件相比，美敦力530G组没有发生严重的夜间低血糖事件。即使有低血糖的益处，A1c也没有使用最低剂量530G的患者没有变化。当停药两小时后胰岛素释放恢复时，平均血糖约为93 mg/dl，在泵重新启动两小时后上升至160 mg/dl。Bergenstal博士指出，暂时达到160 mg/dl对于没有严重低血糖的患者来说是一个小代价。我们同意。

三种Top连续血糖监测仪的比较

准确的连续葡萄糖监测器（CGM）是人工胰腺的关键构建块之一，许多人表示，这是这种系统获得FDA批准的最大障碍之一。因此，我们很高兴看到Steven Russell博士（马萨诸塞州普通医院，马士），他的同事直接比较三个CGMS的准确性：德克斯康G4白金这个雅培自由泳领航员（目前仅在美国境外提供），以及Medtronic Enlite（目前仅在美国境外提供，据美敦力称，FDA预计将于2013年底批准）。这项研究最酷的地方在于它的设计：每位患者同时佩戴所有三种CGM，这意味着可以以头对头的方式对结果进行比较。哇！

CGM的准确度是通过其与参考血糖水平的平均绝对相对差（MARD）来测量的，值越低表示传感器越准确。在这三种CGM中，Dexcom的G4铂是最精确的传感器，MARD为10.8%。雅培自由泳领航员以12.3%略微落后，而美敦力Enlite则以17.9%进一步落后。此外，G4 Platinum和FreeStyle Navigator具有较少的可能影响闭环系统性能的大误差（相对于Enlite）。尽管这些结果对Dexcom和Abbott来说是令人鼓舞的，但Russell博士指出CGM校准错误仍然是一个问题——他展示了不正确校准（例如，由于人或血糖仪错误，在CGM中输入错误的血糖值）导致CGM读数一整天都很差的数据。他说，校准仍然是CGM技术的“阿喀琉斯之踵”，在闭环系统可用之前，它将是一个需要改进的关键领域。

DCCT和EDIC: 30年1型糖尿病数据

今年的ADA是一个重要的周年纪念日，因为糖尿病控制和并发症试验(DCCT) 30岁了。这项始于1983年的试验调查了严格的血糖控制是否真的重要。患者随机接受强化血糖控制或常规治疗，平均随访6.5年，并评估其并发症风险。很多人都记得，1993年这项研究的初步结果显示了绝对惊人的结果——眼睛、肾脏和神经并发症显著减少了76%。而在初始试验结束后，两组参与者都聚集在一起，血糖控制变得相似，严格的血糖控制的积极影响是绝对明显的。随访观察研究，糖尿病干预和并发症的流行病学(EDIC)已经跟踪参与者20年，以研究早期严格控制如何影响长期并发症。基于全新的、长期的EDIC数据，最初接受强化治疗的患者继续显示出显著的益处:肾功能受损的风险降低了50%，心脏病和中风的发生率降低了近60%，处理眼部相关并发症所需的眼部手术减少了50%。

至于为什么DCCT/EDIC的强化治疗人群和传统治疗人群在并发症方面仍然存在如此明显的差异——甚至在最初干预结束20年后——可能是某种形式的长期问题“代谢记忆。换句话说，如今A1c的改善可能会对未来几年产生非常实际的影响。这是一个有待解决的问题，但正如这项里程碑式研究的负责人大卫·内森博士所说，关键的收获是“A1c没有回报的意义。”

在最新的EDIC数据中，一个意外的负面发现是一种以前未被认识到的糖尿病德赢ac米兰区域官方合作伙伴并发症。Cheiroarthropathy，俗称冻结肩，涉及关节周围组织的进行性硬化，也会导致腕管综合征或扳机指。研究发现，三分之二的DCCT参与者表现出症状这对那些控制更严格的人来说并没有任何好处——令人沮丧的是！随着年龄的增长，肩周炎在普通人群中很常见，而这一事实可能在过去掩盖了并发症与糖尿病之间的联系。

DCCT/ edc数据公告中最令人失望的部分是，有关于死亡率的新数据被禁止发表。我们将尽快就此报告——据我们所知，既然已经有50人死亡，死亡数据就可以公布了。我们认为，这些数据将真正引人注目，并有助于理解强化血糖控制的长期影响——我们只需要再等一段时间!

阿拉斯代尔·威尔金斯

本月早些时候，FDA的一个顾问小组以10票赞成、5票反对的结果批准了一种名为canagliflozin的治疗2型糖尿病的新药物，该药物可能会以Invokana品牌出售。这种药物是由强生公司(LifeScan血糖条和Animas泵的制造商)开发的，属于一种名为钠-葡萄糖连接转运体-2 (SGLT-2)抑制剂的新型(类)糖尿病药物。FDA可能最快在今年3月宣布最终批准该药物，这将使Invokana成为美国首个上市的SGLT-2抑制剂类药物。与此同时，来自阿斯利康和百时美施贵宝的另一种SGLT-2抑制剂Forxiga (dapagliflozin)已经在欧洲获得批准，预计在不久的将来进入市场。在这条学习曲线中，我们将探索这种新型药物是如何达到这一水平的，以及它在未来几年的糖尿病治疗中可能发挥的作用。

SGLT-2抑制剂类药物的历史

SGLT-2类药物的历史可以追溯到178年前。1835年，法国化学家首次从苹果树的树皮中分离出一种叫做根皮苷的物质。1886年，德国医生和早期糖尿病先驱约瑟夫·冯·博林证明，摄入高剂量的根皮苷会导致人们从尿液中排出葡萄糖(葡萄糖尿)。当然，研究人员花了一个多世纪才认识到这种诱导葡萄糖尿的物质对治疗2型糖尿病的潜在用处。

根皮甙确实发现改善糖尿病患者的血糖控制动物,但关键因素阻碍其在人类使用剂量有关:由于绝大多数的根皮甙是转换为另一种化合物在肠道的前使用,应用大剂量必须看到任何降糖受益。不幸的是，根皮苷还与令人不快的肠胃问题有关。尽管如此，SGLT-2的潜在生物机制是合理的，因此整个SGLT-2抑制剂类的历史实际上一直在寻找能够复制根皮苷诱导糖尿的能力，同时避免大量剂量要求和令人不快的副作用的化合物。

正如新药类别中的常见情况一样，SGLT-2抑制剂的最初开发由于安全问题导致多个早期候选药物停止使用。Forxiga和Invokana现在将分别成为其类别中第一个进入欧洲和美国市场的药物。

SGLT-2抑制剂是如何工作的？

导致糖尿病和肥胖症流行的最基本的生物学因素之一是我们的身体已经进化到从不浪费食物和能量。对大多数物种来说，包括我们的狩猎采集祖先，他们永远不能完全确定他们的下一顿饭从哪里来，这种积极的能量守恒是完全合理的。但现代人类生活在一个食物充足的时代，吃得太多比吃得太少危险得多。SGLT-1和SGLT-2的进化是为了通过将葡萄糖从肾脏输送回机体循环来防止看起来至关重要的糖的损失，SGLT-2重新吸收肾脏中90%的葡萄糖，SGLT-1占肾脏中最后10%的葡萄糖。

在没有糖尿病的人群中，血液中的葡萄糖水平非常高，以至于身体开始从尿液中排出葡萄糖，这一水平由SGLT-2蛋白质的数量决定（当过多的葡萄糖通过肾脏过滤时，没有足够的SGLT-2将葡萄糖带回血液，葡萄糖会溢出到尿液中）。有趣的是，在糖尿病患者中，由于糖尿病患者过量SGLT-2蛋白这意味着在发生糖尿之前，更多的葡萄糖可以被重新吸收（这当然会加剧高血糖）。SGLT-2抑制剂将阈值降低至低于正常水平，从而在较低血糖浓度下促进糖尿。

SGLT-2抑制剂的工作原理是防止肾脏对葡萄糖的再吸收，并通过逆转精细调节的生物过程来储存能量。SGLT-2抑制剂导致糖尿，但这是因为抑制剂减少了可用的SGLT-2的数量，从而降低了葡萄糖排泄的阈值。这可能会导致每天排出100到300卡路里的多余葡萄糖。的确，Invokana、Bristol Myers Squibb和AstraZeneca的Forxiga以及其他SGLT-2候选药物的临床试验都显示减肥，如果患者也试图减肥，这可能是有益的。

然而，与许多疗法一样，SGLT-2抑制剂的益处被副作用的效果。一些潜在的负副作用包括生殖器和尿路感染，骨密度下降，但这些都不是FDA咨询委员会的重大关注的来源。感染最可能发生，因为真菌和细菌培养物可以在更甜，富含葡萄糖的尿液中生长。通过泌尿道的葡萄糖排泄与感染的增加明显有关，但临床资料和关键的内分泌药物表明这些感染迄今为止，这些感染甚至可以通过药物易于治疗。一旦人们开始服用invokana，这些感染的真正不便将变得更加清晰，特别是在清楚这些感染是持续的，在临床试验中探讨的时间较长，用户无论是否明确这些感染是持续的，那么对用户的重复发出问题。虽然尚未使用长期数据来评估这种方式，但值得注意的是，慢性高血糖通常损害身体白细胞的功能，这当然是对抗感染必不可少的。长期的SGLT-2抑制不仅可能降低葡萄糖水平，而且还强化身体的白细胞，这反过来将在长期奔跑中更能抗击泌尿道感染。SGLT-2抑制剂的其他潜在副作用往往更具体地对特定药物而不是整体阶级，例如与Forxiga相关的乳腺癌和膀胱癌风险的增加。

何时使用SGLT-2抑制剂治疗2型糖尿病？

有两种主要方式，其中Scokana等SGON-2抑制剂可以成为2型糖尿病治疗范式的一部分：作为一线治疗或作为联合治疗的一部分。在分离中，SGLT-2抑制剂似乎具有相当大的潜力作为一线疗法，但与其他治疗方案相比，课堂较少看起来更令人印象深刻，特别是二甲双胍。甚至在大约20％的患有2型糖尿病的人中都不能忍受二甲双胍，SGLT-2抑制剂可能难以取代DPP-4抑制剂，这在A1C中提供略微降低但具有更少副作用的益处，更长术语安全数据，潜在的成本较低。虽然可能是SGLT-2抑制剂的患者人口确实是作为一线治疗的最佳选择，但识别他们对我们目前的医疗保健系统的挑战 - 看到本月编辑来信更多关于这个棘手话题的想法。

我们主要期望Invokana和未来的SGLT-2抑制剂作为2型糖尿病联合治疗的一部分，作为二线或三线治疗。SGLT-2抑制剂与DPP-4抑制剂联合使用对于不能耐受二甲双胍的患者来说可能是一个强有力的配对，尽管这两种药物的成本对于许多人来说都是非常昂贵的。去年的ADA/EASD立场声明SGLT-2抑制剂(SGLT-2 inhibitors, SGLT-2 inhibitors, SGLT-2 inhibitors, SGLT-2 inhibitors, SGLT-2 inhibitors, SGLT-2 inhibitors, SGLT-2 inhibitors, SGLT-2 inhibitors, SGLT-2抑制剂，SGLT-2 inhibitors, SGLT-2抑制剂，SGLT-2 inhibitors, SGLT-2抑制剂，SGLT-2抑制剂，SGLT-2抑制剂)

在早期，我们相信医生会倾向于在更成熟的治疗方案被证明不成功后才考虑SGLT-2抑制剂。患者是否能从SGLT-2抑制剂中获益也将在很大程度上取决于他或她的肾脏状况——FDA可能不允许在肾功能受损的患者中使用该药物，具体的截止日期将在批准时确定。由于2型糖尿病患者的肾功能越长越恶化，这可能限制了SGLT-2抑制剂作为晚期治疗的有效性。

虽然SGLT-2抑制剂在已经拥挤的2型药物领域的地位不确定，但2013年仍将是该类药物的重要一年。Invokana还没有最终获得FDA的批准，但有充分的理由认为，它最早可能在今年3月上市，最早可能在年中上市。Forxiga将在不久的将来在欧洲上市，FDA预计将在2013年年中重新考虑并宣布对该药物的新决定。辉瑞的ertugliflozin、礼来和勃林格殷格翰的empagliflozin目前都处于3期临床试验阶段，预计最早将于2014年或2015年获得FDA批准。SGLT-2抑制剂已经研制了很长时间——将近200年——它们肯定不是一个完美的、一刀切的解决方案。但对于用现有药物降低血糖和糖化血红蛋白水平成效甚微的2型糖尿病患者来说，这组新药物可能只是让他们重新感到乐观的一个理由。

SGLT-2抑制剂能否用于1型糖尿病?

在SGLT-2抑制剂和1型糖尿病方面，需要强调的是，FDA目前只考虑Invokana作为2型糖尿病治疗药物的潜力。强生告知我们，从长期来看，Invokana用于1型糖尿病是有可能的，但他们还没有确定临床试验的时间表，因此这仍需几年时间。与GLP-1激动剂和DPP-4抑制剂一样，SGLT-2抑制剂类被认为是1型糖尿病患者降低A1c水平、稳定血糖水平和潜在降低胰岛素需求的一种潜在方法。

在FDA咨询委员会之后，有影响力的FDA小组成员Sanjay Kaul博士对SGLT-2抑制剂治疗1型糖尿病的潜力表示乐观。特别是，他指出，1型糖尿病的治疗选择有限（即，仅胰岛素）结合SGLT-2抑制剂的独特作用机制，不会导致体重增加或低血糖，可能使该药物成为1型患者的理想选择。我们期待着这方面的研究，希望在未来几年内进行。

肾脏常见问题

肾脏起什么作用？

肾脏在人体中提供多个至关重要的功能。他们的主要目的是将废物从血液和其他体液过滤出来。该过程产生尿液并允许身体重新吸收葡萄糖。肾脏还有助于保持最佳的血压并产生几个重要的激素。

什么是慢性肾病？

也称为慢性肾脏病，慢性肾脏病（CKD）当肾脏无法正确过滤通过肾脏的所有液体时发生。CKD可表现出多种症状，大多数症状可追溯到血液中本应通过尿液排出的废物堆积。由于CKD是一种慢性疾病，肾功能的下降会持续数月或数年。

糖尿病与慢性肾病（CKD）有何关系？

糖尿病是慢性肾病的主要病因，2012年占美国所有CKD病例的38%。CKD的另一个主要原因是高血压（25%），高血压本身就是糖尿病极为常见的并发症。超过35%的20岁或以上的糖尿病患者患有慢性肾病。CKD是1型和2型糖尿病的常见并发症。

如何治疗CKD ?

大多数CKD病例涉及肾血管损伤，尽管肾功能逐渐丧失可能有几个潜在原因。事实上，这使得治疗CKD变得复杂——虽然某些类型的CKD可以根据具体原因进行治疗，但目前还没有普遍成功的治疗方法o减缓或逆转肾功能的丧失。CKD最终会导致肾衰竭，只能通过透析或肾移植治疗。

如何改善肾功能？

一些生活方式因素可以潜在地改善肾脏健康。根据美国疾病控制与预防中心的说法，这些措施包括保持良好的血糖控制，将血压保持在130/80毫米汞柱以下，将胆固醇保持在目标范围内，进行锻炼和体育活动，健康饮食，减少盐的摄入。这些都有可能减缓肾功能的丧失，特别是在与正确的药物结合的情况下。

什么是GFR？

GFR代表肾小球滤过率。这只是指过滤后的液体在肾脏中流动的速度。由于CKD涉及到肾脏过滤液体运动的减缓，GFR是用来确定肾脏工作情况的主要衡量标准。GFR的测量单位为ml/min/1.73m^2.-这些单位只是指每分钟过滤多少毫升(毫升)，根据身体表面积的标准值(173万)进行调整^2.）.

什么是eGFR？

慢性肾脏病的早期阶段通常不会出现任何明显的症状——这使得能够计算GFR和肾功能的血液检测非常重要，因为它们是检测CKD的唯一方法之一。这样的血液检测产生一个估计的GFR，简称eGFR。该值用作评估人肾功能的基础。

肾脏健康是如何定义的？

在成人中，健康的GFR范围为100-130毫升/分钟/ 1.73米^2.．CKD根据eGFR评分和肾脏损害分为五个阶段。CKD第1期为轻度肾脏损害，定义为肾小球滤过率(GFR)≥90 ml/min/1.73m的可见肾脏损害^2.. 第2阶段为轻度损伤，或GFR为60-89 ml/min/1.73m^2..第3阶段为中度损伤，或GFR 30-59 ml/min/1.73m^2..第4阶段为严重损伤，或GFR为15-29 ml/min/1.73m^2.. 当GFR低于15 ml/min/1.73m时发生肾衰竭^2.，也称为5期或终末期肾病。GFR低于60 ml/min/1.73 m的任何人^2.至少三个月被认为患有慢性肾病，无论是否有明显的肾脏损害证据。

11月14日，阿斯利康(AstraZeneca)和百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)的Forxiga (dapagliflozin)获欧盟批准用于治疗2型糖尿病。Forxiga是一种SGLT-2抑制剂，是世界上首个获批使用的同类型药物。与其他SGLT-2抑制剂一样，Forxiga的工作原理是允许过量的葡萄糖通过尿液排出体内(见图)学习曲线在抨击#24). 该药物以葡萄糖依赖的方式工作，这意味着当血糖水平较高时，会排出更多的葡萄糖。在试验中，使用达帕格列嗪的患者通常会在为期一年的试验中平均降低糖化血红蛋白0.8%至1%（这是从试验开始前的8.5%开始）。排尿过量的葡萄糖也意味着每天减少一些多余的卡路里，事实上，参与临床试验的受试者平均减掉了几磅，血压也略有下降。

Forxiga是一次每日药丸，可以单独或与其他2型糖尿病药物一起服用。We are particularly excited about the combination of SGLT-2 inhibitors with other diabetes medications in a single pill (fixed-dose combinations), which may occur in the future – examples include metformin and DPP-4 inhibitors (e.g., Januvia, Onglyza, and Tradjenta). Research suggests that the addition of an SGLT-2 inhibitor could potentially benefit patients on any kind of pre-existing treatment since its the way it works is distinct from that of other medications. AstraZeneca and BMS have yet to announce specifics regarding Forxiga’s cost, launch timeline, or reimbursement options in Europe.

Forxiga最常见的副作用是尿路和生殖道感染，一旦发生，应该相对容易治疗。监管机构也对膀胱癌和乳腺癌的潜在风险增加以及对肝脏的潜在损害提出了一些担忧。这些担忧最终导致美国食品和药物管理局于今年1月拒绝批准达帕格列嗪（参见新的现在下一个在抨击#39），尽管阿斯利康和BMS已向FDA重新提交达帕格列嗪，预计将在2013年年中做出新决定。欧盟委员会也承认这些潜在的安全风险，但他们认为福西加的潜在益处大于风险，因此建议在批准后的临床试验中评估这些担忧。

在新的一年里，美国和欧洲可能会批准多种新的SGLT-2抑制剂。强生已经将Invokana (canagliflozin)提交给了这两个地区的监管机构，计划在2013年获得批准。食品和药物管理局会咨询委员会将于1月10日举行会议讨论Invokana（我们会在那里！）辉瑞（Pfizer）的ertugliflozin和礼来（Eli Lilly）以及勃林格·英格尔海姆（Boehringer Ingelheim）的empagliflozin是另外两种SGLT-2抑制剂，目前正在进行第3阶段试验，但尚不清楚两家公司预计何时提交批准。Lexicon还有一种SGLT-1/SGLT-2双抑制剂that将于2013年初开始第3阶段研究；该药物的作用机制稍有不同，除了允许葡萄糖从尿液中排出外，还可以防止一些葡萄糖从肠道吸收。我们期待着在该药物上市时进一步了解该药物的优势和最佳使用几年过去了。–AW/JD

5月，强生公司将其SGLT-2抑制剂卡格列嗪提交美国批准。FDA审查新药申请的平均时间约为10个月，可能的批准日期为2013年3月。如果获得批准，卡格列嗪将成为第一个进入美国市场的SGLT-2抑制剂。Canagliflozin也于6月26日在欧洲提交了批准，在2013年年中的某个时候进行了潜在的批准。作为提醒，SGLT-2抑制剂是一类2型糖尿病药物，可导致使用者通过尿液排出过量葡萄糖（更多详情，请参阅学习曲线在抨击#24). 在本月召开的美国糖尿病协会（ADA）会议上，首次报告了卡格列嗪的3期试验结果。在这些试验中，卡格列嗪比其他几种2型糖尿病治疗方法（包括DPP-4抑制剂Januvia（西他列汀）和磺酰脲类格列美脲）更能降低A1c。卡格列嗪在体重和血压方面也比这两种药物有更大的改善，低血糖风险较低。然而，与其他SGLT-2抑制剂一样，卡格列嗪与较高的尿路感染和生殖器感染率相关，尽管这些副作用导致很少参与者停止试验。

今年1月，SGLT-2抑制剂dapagliflozin (Forxiga)被FDA拒绝批准。而百时美施贵宝和阿斯利康(dapagliflozin)的制造商没有深入讨论FDA拒绝背后的原因,该机构有可能担心潜在的风险增加膀胱和乳腺癌以及在dapagliflozin发现肝损伤的临床试验(有关更多信息,请参阅新的现在下一个在抨击#39). 这些副作用是否有实际增加的风险尚不清楚，到目前为止报告的数据还没有表明使用卡格列嗪会增加癌症或肝损伤的风险。令人鼓舞的是，dapagliflozin于4月份被欧洲监管评估委员会建议在欧洲获得批准，预计欧洲监管机构将在未来几周内做出最终批准决定（有关更多信息，请参阅新的现在下一个在抨击#42). —AW / BK.

本月早些时候，FDA决定不批准百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb) /阿斯利康(AstraZeneca)的dapagliflozin，这是一类会导致使用者通过尿液排出多余葡萄糖的药物(SGLT-2抑制剂;看到学习曲线在抨击#24). 考虑到2011年7月FDA组建的一个外部专家小组（“咨询委员会”）认为该药物的潜在风险目前大于其益处，这一决定在某种程度上是意料之中的。作为提醒，此类咨询委员会的专家根据迄今为止临床试验的可用数据建议批准/不批准新药（参见我们的新的在抨击#35). FDA随后在批准该药物的决定中考虑了这些咨询小组的投票和讨论。在本月早些时候正式宣布不予批准后，百时美施贵宝/阿斯利康在重新考虑该药物的批准之前，对FDA向其提出的要求仍相当含糊；目前，这些公司只注意到该机构确实希望看到更多的临床试验数据。FDA似乎很可能关注达帕格列嗪的潜在癌症风险，因为后期试验发现，使用达帕格列嗪治疗的男性患膀胱癌的风险（0.3%比使用安慰剂[非活性药物]治疗的男性高0.05%）和乳腺癌的风险（0.4%比女性高0.1%）可能增加。此外，尽管咨询委员会似乎相信，达帕格列嗪（大多数正在开发的SGLT-2抑制剂的一个特征）引起的尿路感染频率的增加可以通过仔细的监测和抗生素得到充分的控制，FDA可能不太舒服，希望在批准该药物之前看到更好的风险管理策略。大众

尽管制药行业继续提供新产品，但FDA已经批准了一种具有全新药物靶点的糖尿病药物，距今已有两年多的时间。因此，上个月fda召集外部专家小组讨论百时美施贵宝/阿斯利康的新型糖尿病药物dapagliflozin时，人们的期望很高。它是一种SGLT-2抑制剂，是一类药物的一种，可导致使用者排尿排出多余的葡萄糖学习曲线在谩骂中#24）。尽管达帕格列嗪的疗效令人鼓舞，且没有低血糖和体重增加，但后期试验发现，膀胱癌风险可能增加（服用达帕格列嗪的男性为0.3%，安慰剂为0.05%）和乳腺癌风险增加（女性为0.4%，女性为0.1%）；一名服用达帕格列嗪的患者也可能出现药物性肝损伤，这与FDA有关。因此，当我们在马里兰州银泉镇的前排座位上观看时，当天的大部分讨论都集中在这些风险上也就不足为奇了。考虑到药物暴露的时间并不像通常肿瘤发生的时间那么长，目前尚不清楚达帕格列嗪是否是罪魁祸首，或者一些患者在进入试验前是否有潜在的癌症。同样，由于只有一名患者显示出可能的药物性肝损伤，委员会很难得出任何结论。值得注意的是，很少有人讨论尿路感染风险的增加，许多人认为这是SGLT-2抑制剂的最大缺点之一——委员会似乎认为，通过仔细的监测和抗生素，可以充分控制感染。

鉴于许多人无法用目前的治疗方法控制他们的糖尿病，我们感到鼓舞的是，许多小组成员指出，在临床实践中需要新的糖尿病药物。但考虑到危及生命的疾病风险增加的可能性，该委员会以9-6的投票结果得出结论，在没有进一步数据的情况下，dapagliflozin将无法获得批准。这是FDA在当前管理下非常保守的趋势。虽然FDA很少会反对咨询委员会的“否决”投票，但该机构并不需要遵守咨询委员会的建议。FDA预计将于2011年10月28日对dapagliflozin做出正式决定。这一点是肯定的，很难预测。我们在diaTribe相信，我们需要为2型糖尿病患者提供更多的替代药物，该药物应该至少在有限的人群中获得批准，并密切监控使用者。——大众