Lyxumia（lixisenatide）

作者：阿比盖尔·多夫和帕亚尔·马拉特

GLP-1激动剂的进展综述——治疗2型糖尿病的药物帮助不仅是血糖管理，还有减肥和心脏健康

2005年，随着Byetta（艾塞那肽）的上市，GLP-1激动剂进入了2型糖尿病药物领域，每日两次注射。尽管科学家和行业领袖赞扬了这类药物的价值，但GLP-1激动剂仍然只占美国所有糖尿病药物处方的7%，原因是认识不足、偏好不需要注射的药物，以及获得保险范围和成本等挑战。请继续阅读关于GLP-1激动剂是什么，为什么许多糖尿病领导人主张更多的2型糖尿病患者使用GLP-1激动剂，未来几年的期望是什么，以及如果他们不知道所有的新变化，你如何帮助医疗保健提供者了解GLP-1激动剂。

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• 什么是GLP-1激动剂？

• GLP-1激动剂是如何起作用的？

• 谁应该考虑GLP-1激动剂？
• GLP-1激动剂联合用药
• GLP-1激动剂与糖尿病并发症
• 臭氧的：一种特别强大的GLP-1

• GLP-1激动剂能帮助体重管理吗?

• GLP-1激动剂作为糖尿病预防？

• 即将到来：不注射GLP-1激动剂

什么是GLP-1激动剂？

GLP-1激动剂正迅速成为2型糖尿病治疗的主要药物。其显著的A1c降低能力——平均约为1%——具有减肥和低血糖（低血糖）风险低的额外好处这是一个改变游戏规则的组合，因为许多传统糖尿病疗法如磺脲类药物（SUs）和胰岛素的A1c降低效果是以体重增加和低血糖增加为代价的。事实上，已经服用胰岛素的2型糖尿病患者可以添加GLP-1激动剂（或服用GLP-1激动剂和胰岛素的组合药物）为了减少他们的胰岛素总剂量。

除了有助于血糖和体重，GLP-1激动剂还可能有益于心脏健康。利拉鲁肽FDA是否批准降低心脏病发作、中风和心脏相关死亡的风险？考虑到强链接在糖尿病和心脏病之间。

GLP-1激动剂治疗的主要缺点是恶心是一种常见的副作用，尤其是当人们开始服用时。一些人发现注射这些药物也是一个缺点：最流行的GLP-1，Victoza，每天服用一次，而Trulicity，Bydureon和新批准Ozempic每周服用一次。其他GLP-1，Lyxumia和Byetta，分别每天服用一次和两次。

获取GLP-1激动剂的最大障碍可能是成本；如果没有保险，这些药物往往过于昂贵。大多数GLP-1激动剂确实有共同支付卡储蓄计划，但有资格要求。以下是流行GLP-1的三个选项：

• 维克托萨储蓄卡

• Trulicity储蓄卡

• 拜杜伦储蓄卡

值得注意的是，GLP-1激动剂仅批准用于2型糖尿病患者。关于在1型糖尿病患者中使用该药物的研究有好有坏。2015年，诺和诺德终止了其针对维克托萨的1型糖尿病计划，因为降低A1c的效果太小（降低约0.2%-0.3%）；低血糖、高血糖和糖尿病的发生率也很高DKA，还有恶心。也就是说，即使没有大幅度降低A1c，GLP-1也可以帮助1型糖尿病患者改善病情范围内的时间在最近的一项研究中，1型糖尿病患者服用维克托沙平均需要14小时，而不服用维克托沙平均需要11小时。然而，目前尚不清楚这是否会鼓励糖尿病公司继续研究GLP-1激动剂对1型糖尿病的潜在益处。

GLP-1激动剂是如何起作用的？

GLP-1激动剂模仿GLP-1的作用，GLP-1是一种人体内自然产生的激素，在进食时由肠道产生。GLP-1在体内有五种关键作用，可降低血糖和降低食欲：

降低血糖	减少食欲
向胰腺发出信号以产生更多胰岛素 指示胰腺产生较少的胰高血糖素 减少肝脏中葡萄糖的生成	减缓胃里的消化 使大脑的饥饿中心安静下来

谁应该考虑GLP-1激动剂？

GLP-1激动剂是2型糖尿病患者的理想糖尿病治疗药物，其A1c在二甲双胍或其他口服治疗中未达到目标。此外，由于GLP-1激动剂具有额外的减肥和低血糖风险，这些药物对于想要减肥或担心低血糖的人来说是一个特别好的选择。

GLP-1激动剂联合用药

对于需要胰岛素的2型糖尿病患者，可以选择服用一种有效的药物基础胰岛素和GLP-1激动剂的混合物. 尽管这些联合药物没有明确的类名，但它们确实具有区别于单一治疗药物的特征。联合使用这两种药物的好处包括：

• 与单独使用GLP-1激动剂或基础胰岛素相比，副作用更少

• 与单独使用GLP-1激动剂或基础胰岛素相比，A1c降低幅度更大

• 没有体重增加，这是在单独服用基础胰岛素时发生的，还有潜在的体重减轻

• 与单独服用基础胰岛素相比，低血糖的风险更低

• 少注射的便利性

这些组合产品产生了很多兴奋，一位糖尿病药物专家John Buse博士特别将Xultophy描述为“地球上最有效的降糖剂”

目前可用的联合药物包括索利卡（兰土+柳杉）和体位学（特雷西巴+维克托萨）。这些药物从未直接相互比较过，但第3阶段的研究表明，这两种药物在最大限度地发挥GLP-1激动剂和胰岛素的作用的同时，将其副作用降至最低，这一点令人印象深刻。

在第3阶段试验中，Xultophy在一年后平均降低A1c 1.8%，而单用Tresiba和单用Victoza分别降低了1.4%和1.2%。至于副作用，Xultophy比单用Victoza的恶心和消化副作用少，低血糖发生率比单用Tresiba的低37%。此外，服用Xultophy的人平均体重减轻约1磅，而单服用Tresiba的人平均体重增加5磅。

同样，在单独的第3阶段试验中，Soliqua导致A1c平均下降1.6%，而单独使用Lantus和Lyxumia的A1c平均下降率分别为1.3%和0.9%。近一半服用Soliqua的患者A1c<7%且没有体重增加，而仅服用Lantus或Lyxumia的患者仅为1/4。

GLP-1激动剂与糖尿病并发症

GLP-1激动剂是研究得最好的糖尿病药物之一，随着时间的推移，大型试验已经证明可以降低糖尿病并发症的风险：即心脏病、肾病和严重低血糖症（危险低血糖）。

维克托萨自诩为这方面最有力的证据。调查结果领袖审判证明Victoza与以下方面有关：

• 心脏病死亡风险降低22%

• 肾脏疾病风险降低22%

• 严重低血糖风险降低31%

这不仅降低了糖化血红蛋白，还降低了体重。这是近年来对糖尿病药物最积极的结果之一。Victoza现在FDA批准降低心脏病发作、中风和心脏相关死亡的风险。

同样地，新批准在SUSTAIN 6试验中，Ozempic显示心脏病、心脏病发作和中风死亡的风险降低了26%，肾病风险降低了36%，低血糖风险没有增加。然而，该试验确实引起了对视网膜病变（眼睛损伤）风险增加的担忧在服用奥赛匹克的试验参与者中，有3%的人服用奥赛匹克，而在服用安慰剂的试验参与者中，只有1.8%的人服用奥赛匹克。新分析这表明研究人群已经处于较高的眼睛损伤风险中，可能是由于A1c的快速降低引起的。

调查结果EXSCEL试验-更好地模拟真实世界的情况-表明拜杜伦显著降低总体死亡风险，对心脏的风险不比安慰剂高。此外，拜杜伦发生严重低血糖的次数比安慰剂少，尽管这一幅度很小，结果可能是偶然发生的。Because EXSCEL是一项“真实世界”的研究，许多意见领袖认为Bydureon在更严格的实验条件下可以显示出对心脏病的保护作用。

Trulicity对长期并发症影响的试验正在进行中，初步结果预计将在2018年晚些时候获得，并且正在计划对Ozempic进行更大规模的研究。

Ozempic：一种特别强大的GLP-1

诺和诺德的GLP-1激动剂Ozempic (semaglutide)刚刚收到FDA批准这种每周一次的注射（比每天一次的维克托沙剂量有所改善）比其他可用的GLP-1激动剂更能促进血糖的降低和体重的减轻。

具体来说，参与者在实验中使用Ozempic持续5次试验平均A1c降低1.4%至1.8%，平均体重减轻8至14磅。

这个持续6次试验证明服用高剂量奥赞匹克的人中有1/5的人体重减轻了10%或更多（而服用安慰剂的人中有1/15的人体重减轻了10%或更多）该试验还表明，与服用安慰剂的人相比，服用Ozempic的人心脏病发作、中风和心脏相关死亡的风险降低了26%。

此外初步结果从SUPPAINT 7试验中可以看出，奥赞匹克可能比已经可用的每周一次的GLP-1激动剂更好真实性（杜拉鲁肽）当谈到减肥和A1c降低时。

Ozempic将于2018年前三个月在美国上市。它也是一种专门治疗肥胖症的药物。

GLP-1激动剂能帮助体重管理吗?

在服用GLP-1激动剂的人群中发现的体重减轻是相当可观的，以至于其中一些治疗已经成为了体重管理药物。例如，诺和诺德每日一次的GLP-1激动剂萨克森达被批准作为一种减肥药用于患有体质指数（BMI）大于30 kg/m^2.（被视为肥胖），或大于27 kg/m^2.（被认为超重）至少有一种与体重有关的额外疾病（如2型糖尿病、高胆固醇、高血压等）。请注意，虽然Saxenda实际上是为肥胖患者开发的，但它与Victoza完全相同，但大约是剂量的两倍！

• 平均而言，在临床试验中服用Saxenda的人减掉了约5-7%的体重（体重200磅的人减掉了10-14磅）

• 超过四分之一的临床试验参与者体重减轻超过10%，约七分之一的人体重减轻超过15%。

GLP-1激动剂作为糖尿病预防？

早期的研究表明，GLP-1激动剂还可以通过保护身体的胰岛素分泌来减缓糖尿病前期进展。这可能是因为GLP-1激动剂药物对β细胞具有潜在的保护作用，β细胞是胰腺中逐渐“燃烧”的胰岛素分泌细胞随着2型糖尿病的进展（这也是人们在2型糖尿病后期必须开始服用胰岛素的原因）。

Saxenda是GLP-1激动剂的一个例子，它可能具有延缓或预防2型糖尿病的额外益处。这个最新的结果肥胖和糖尿病前期量表试验显示，与单独改变饮食和运动的人（安慰剂组）相比，每天服用一次萨克森达三年的人，除了在饮食和运动方面做出健康的改变外，在这三年内被诊断为2型糖尿病的可能性要低79%。

尽管这项研究还没有得出任何结论，但GLP-1激动剂作为一种预防糖尿病的工具是研究界的热门话题。糖尿病药物二甲双胍也有一些预防糖尿病的数据，但到目前为止，还没有药物被fda专门批准用于治疗糖尿病前期。

即将到来：不注射GLP-1激动剂

一些人不喜欢GLP-1激动剂，因为它们需要注射，一些医生认为他们的患者不会注射（通常这是不正确的）。无论如何，更方便的无针选项即将推出：

Intarcia正在开发一种名为ITCA 650的植入式GLP-1激动剂疗法，旨在彻底消除给药的麻烦。这种新颖的选择在三到六个月的时间内从火柴棒大小的微型泵中持续释放药物艾塞那肽。医疗服务提供者将微型泵插入皮肤下方（腹部），这是一个快速、长达数分钟的过程。一旦插入微型泵，用户在整个三到六个月内无需额外努力。因塔西亚提交ITCA 650于2016年11月提交给FDA，但未获得批准。FDA希望在批准这项首创创新之前获得更多信息，Intarcia计划重新向FDA提交治疗方案——我们希望这将很快完成，因为不需要额外的试验。ITCA 650中的相同GLP-1激动剂在Byetta每天两次和Bydureon每周一次中发现。

诺和诺德也在开发一种每日一次的药丸形式的Semalutide．一系列的3期临床试验，包括心脏健康结果试验目前正在进行GLP-1激动剂药丸形式的安全性和有效性测试。这些结果预计将贯穿2018年。如果数据可靠，可以在2019年或2020年提交FDA批准。

9月12日，赛诺菲宣布撤回FDA对其每日一次的GLP-1激动剂利昔那肽（在欧洲命名为Lyxumia）治疗2型糖尿病的申请。这是一种新药，与其他药物属于同一家族拜耶塔/拜杜伦和利拉鲁肽.Lyxumia现在最早可能要到2016年才能在美国上市，尽管它已于2013年2月在欧洲获得批准。

美国食品和药物管理局原本预计将在2013年底前根据ELIXA的中期数据（试验仍在进行时收集的中期数据）对Lyxumia作出裁决。该药物被撤回，以允许Lyxumia的心血管结局试验艾利克斯在FDA最终裁决之前完成。预计ELIXA将在2015年报告结果，这意味着FDA对Lyxumia的决定可能会推迟到至少2016年。FDA要求进行心血管结局试验，以确保药物不会增加患者的心脏病风险。

赛诺菲强调，撤药与安全性问题或药物应用问题无关，相反，赛诺菲担心，如果发布临时数据，FDA的审查过程可能会危及ELIXA试验的完整性。向公众公布的试验数据可能会影响医疗服务提供者和研究参与者在剩余研究期间的行为，并使最终结果产生偏差。因此，如果赛诺菲现在披露中期数据，它将面临使（非常昂贵的）试验无效的风险。这一决定突出了在寻求新药监管批准的同时进行长期试验的巨大挑战*。

更多关于Lyxumia和GLP-1激动剂的信息，请阅读我们的新的现在下一个在里面抨击#52.李锡兰（利西塞那肽和基础兰图斯胰岛素的激动人心的组合）仍按计划于2014年上半年开始第3阶段试验。LixiLan的FDA审查取决于Lyxumia的批准，因此，尽管赛诺菲没有直接评论LixiLan的时间表，但它最早在美国获得批准的时间也可能是2016年NL/JD/MV

*例如，诺和诺德公司10多年来一直在以超过10亿美元的成本开发其基础胰岛素去氟剂——尽管全球其他监管机构已经批准了该药物，但FDA并未推进该药物的研发。

2月1日，欧盟委员会宣布，赛诺菲和新西兰制药公司的GLP-1激动剂Lyxumia (lixisenatide)已获批准用于治疗2型糖尿病。该药每天注射一次，对控制餐后血糖水平特别有效。早期试验结果表明，该药在餐后血糖峰值方面可能比诺和诺德公司的Victoza更好，但在其他血糖控制领域可能不行。当血糖升高时，GLP-1激动剂触发胰岛素的分泌，抑制肝脏糖分的释放，减缓食物的消化。有些人也感觉不那么饿了，吃得也少了。除了控制血糖，该药的两个主要好处是低血糖和体重减轻的风险低，主要副作用是恶心。赛诺菲将负责Lyxumia的销售，该公司已宣布，Lyxumia将于2013年初在德国和英国上市。

赛诺菲已在美国提交了利西塞纳肽的新药申请（美国的商品名称尚未确定），2月19日，FDA接受了该申请。如果获得FDA批准，利西塞那肽将成为市场上第四种GLP-1激动剂，如下所示：利拉鲁肽,艾塞那肽和拜杜伦．赛诺菲也在研究lixisentatide和基础胰岛素Lantus在单一设备中的结合。该公司将提供固定剂量的利西那肽，但允许患者调整Lantus的剂量。这两种疗法的结合无疑会减少患者的麻烦，并可能比单独使用一种疗法更有助于改善血糖控制。由于患者通常在服用GLP-1激动剂时体重减轻，联合用药也可以克服胰岛素治疗常见的体重增加。不幸的是，赛诺菲最近遇到了一个“技术故障”，将推迟其lixisenatide-Lantus“固定flex”设备在2013年上半年开始的第三期临床试验。

由于有许多GLP-1激动剂可用，患者及其HCP需要决定哪一种对他们最有效。对一些人来说，每天吃一次维克托萨可能更容易开始。Bydureon每周注射一次，让个人不用担心每天服用药物。对其他人来说，餐后血糖峰值可能是一个更大的问题，利西塞纳肽可能是一个不错的选择。更多的选择对患者来说是个好消息，这种药物类别的扩大将使个体更容易优化他们的2型糖尿病管理。–MN

尽管GLP-1激动剂类药物（如艾塞那肽和利拉鲁肽)基础胰岛素（如Lantus和Levemir）已经存在了一段时间，直到最近，这两种药物才被作为2型糖尿病的联合治疗进行了研究。从我们的咨询团队和过去几年我们参加的所有会谈中，我们知道GLP-1/基础胰岛素联合疗法非常有意义，原因有几个：1）GLP-1减少食物摄入（它们让你不那么饿！——这通常被称为“增加饱腹感”）并促进减肥，因此，它们可以抵消基础胰岛素治疗经常观察到的体重增加；2）GLP-1和基础胰岛素以互补的方式控制血糖水平——基础胰岛素作用时间间隔长，速度慢，以满足背景胰岛素需求，而GLP-1激动剂仅在血糖水平较高时刺激胰岛素分泌，允许在不增加低血糖风险的情况下改善餐后血糖控制（有关GLP-1激动剂如何工作的更多信息，请参阅我们的学习曲线第1期中的一栏）。正如在第24期《诽谤》中所讨论的那样新的现在下一个一项对Byetta和Lantus联合使用的研究证实了这一想法，因为与单独使用Lantus相比，2型患者在两种疗法中A1c水平都有更大的下降，体重减轻(而不是增加)。我们还从与医疗保健提供者的交谈中了解到，尽管这种组合没有得到FDA或其他监管机构的批准，没有得到公司的推广，也没有被许多保险公司覆盖，但时至今日，这种组合仍然很普遍。

因此，在这些结果之后，Amylin Pharmaceuticals和Byetta的制造商Eli Lilly于2010年12月底向FDA提交了一份申请，要求FDA批准Byetta作为2型糖尿病患者基础胰岛素治疗的附加药物。通常，FDA需要大约10个月的时间来审查这类申请，可能会在2011年10月获得批准。我们对这一进展感到兴奋，因为如果该组合获得批准，Byetta将成为许多不想使用“餐后胰岛素”控制餐后血糖水平的人的一个有吸引力的(而且可报销的)选择。

随着上述Byetta试验的成功，其他公司也开始研究额外的GLP-1/基础胰岛素组合。诺和诺德正在进行GLP-1激动剂Victoza与其长效类似物胰岛素Levemir组合的临床试验，并计划在今年晚些时候开始试验，将Victoza与基础胰岛素组合除路德同时，赛诺菲-安万特公司正在最终确定其候选GLP-1激动剂利昔塞纳肽与Lantus的试验计划。与Byetta不同，Victoza/Degludec和利昔塞纳肽/Lantus组合将使用单笔给药，从而减少所需的注射次数。Bot的第次