Onglyza (saxagliptin)

2型糖尿病患者如果出现心衰症状，应该联系他们的医生。

FDA发布了一份药品安全通信announcing the addition of heart failure warning to labels for AstraZeneca’s Onglyza (saxagliptin) and Takeda’s Nesina (alogliptin), after study results showed that both drugs caused a mild increase in the chance of being hospitalized for heart failure in adults with type 2 diabetes at high risk for heart disease.

这两种药都是DPP-4抑制剂- 2型糖尿病患者服用的降低血糖的药物。这些警告标签是基于结果来自随机临床试验SAVOR（Onglyza）和EXAMINE（Nesina）。SAVOR试验观察研究参与者的平均持续时间为两年，而Inspect试验观察参与者的平均持续时间为18个月。

心力衰竭的风险有多大?

• Onglyza：服用Onglyza的患者中有3.5%因心力衰竭住院，而服用安慰剂的患者中这一比例为2.8%。换句话说，如果1000名心脏病高危2型糖尿病患者服用Onglyza，其中35人理论上可能因心力衰竭而住院，而28人不服用该药。这些数据反映了Onglyza患者住院风险增加27%。

• Nesina：同样，3.9％的核桃患者被住院治疗心力衰竭，而安慰剂则为3.3％。同样，这意味着，如果在心脏病的高风险风险下有1,000名糖尿病的人服用Nesina，39可能会为心力衰竭住院 - 与33人不服用药物。这种数据反映了19％的住院风险增加了Nesina，虽然这种增加不被视为“统计上有意义”。

• 除了用于心力衰竭结果的这些住院，总体而言，服用onglyza和Nesina的内容没有增加心脏病发作，中风或死亡的风险，而不是在这两项试验中的安慰剂中的那些。

有心脏病或肾病病史的人服用这些药物后出现心力衰竭症状的风险增加。因此，FDA建议提供者考虑在治疗期间发生心力衰竭的患者停止使用这些药物。如果患者出现心力衰竭症状，建议他们联系医生：

• 呼吸急促（气促）

• 疲劳

• 体重增加

• 肿胀（水肿）

如果您正在服用这些药物或考虑将来使用这些药物，FDA建议您在更改治疗计划之前与医疗团队讨论这些额外风险。

2月11日，FDA发布了一份药品安全通信请求来自广为宣传的Onglyza（萨克列汀）心血管结局试验的数据。这项名为SAVOR-TIMI 53的试验显示，使用Onglyza的患者因心力衰竭住院的风险增加27%（心力衰竭是指心脏泵血不足）。总的来说，试验没有发现因心力衰竭住院相关的死亡率增加，也没有观察到其他主要心血管风险（如心脏病发作和中风）增加，正如我们在一项研究中所指出的前一篇文章. FDA认为该试验的数据是初步的，并建议目前正在服用Onglyza或Kombiglyze XR（Onglyza和二甲双胍的组合）的糖尿病患者继续服用该药物，如果他们有任何疑问或担忧，请与他们的提供者联系。医疗保健专业人员也应该像往常一样继续开Onglyza。据FDA称，对Onglyza临床试验数据的分析将是对DPP-4抑制剂治疗2型糖尿病的心血管风险进行更广泛调查的一部分。

Onglyza是FDA严格规定下首批批准的药物之一用于治疗心血管疾病和事件的糖尿病药物。如果FDA确定Onglyza是2型糖尿病患者心力衰竭发生率增加的原因，那么很可能会在药物标签上增加警告。这只会继续关于DPP-4抑制剂作为一类是否与心力衰竭风险相关的争议。我们很快就会回来的，到时候会有更多的美国心脏病学院会议正在华盛顿特区举行- 检查和Alogliptin有真正令人兴奋的新闻，可能会赋予服用这种化合物的女性的心脏保护，以及在过去五年中诊断的那些和健康肾功能的妇女 -AF/KC

上个月9月初，来自DPP-4抑制剂心血管结局试验SAVOR-TIMI 53（针对百时美施贵宝和阿斯利康的Onglyza）和Inspect（针对武田的Nesina）的结果表明，两种药物均未影响心脏病发作、中风、心血管死亡或总体死亡的风险。（Onglyza显示心力衰竭住院人数略有增加，但死亡率没有因此增加）。

Onglyza (saxagliptin)和Nesina (alogliptin)都是DPP-4抑制剂，用于治疗2型糖尿病，每天一次。DPP-4抑制剂是一种很受欢迎的药物类别，因为它们容易服用，不会引起低血糖，对体重没有影响，可以与许多其他糖尿病药物联合使用，而且通常没有什么副作用。有关DPP-4抑制剂的更多信息，请阅读我们的学习曲线从谩骂#8.

在SAVOR和EXAMINE中，令人欣慰的是Onglyza和Nesina均未显示胰腺炎或胰腺癌的风险增加，这加强了DPP-4抑制剂的安全性。肠促胰岛素(DPP-4抑制剂和GLP-1激动剂)与胰腺炎的可能关联一直是内分泌学的一个热门话题，但这是强有力的证据，它不应该被关注。想了解更多，请阅读我们的文章AACE对这个问题的看法，在NIDDK / NCI疗法疗法，以及我们从欧洲药品管理局．

最终，如果研究进行的时间更长，我们相信DPP-4抑制剂可能具有“心脏保护作用”；换句话说，它可以预防心血管并发症。对于目前的心血管结局试验，可能没有足够长的随访时间来确定是否存在这种情况NL/KC

美国的一项研究美国医学协会杂志(日本汽车制造商协会)发现，2型糖尿病患者在过去两年内服用GLP-1激动剂Bydureon(艾塞那肽一周一次)或Byetta(艾塞那肽每日两次)或DPP-4抑制剂Januvia(西格列汀)的胰腺炎住院率高于从未使用这些药物的患者。为了回应这项研究，美国临床内分泌学家协会(AACE)和美国糖尿病协会(ADA)发表了一份联合声明，称该研究“没有为改变糖尿病患者的治疗提供基础”，我们需要等待“前瞻性随机对照临床试验(RCT)，评价治疗的黄金标准”的结果。前瞻性随机对照试验旨在调查因果关系——它们预先设计用于测量“干预”（在本例中为GLP-1激动剂或DPP-4抑制剂）对“结果”（如胰腺炎）的影响；相比之下，像JAMA研究这样的观察性研究着眼于数据库，以分析在“现实生活”中和对照试验环境之外收集的患者数据。后一种方法更难确定GLP-1激动剂对胰腺炎的影响，因为这种关系更容易被其他风险因素（称为混杂因素）混淆。AACE和ADA很少对临床研究发表评论，他们的联合声明表明，他们担心结果可能被误解，导致患者停止用药。

在里面日本汽车制造商协会在这项研究中，研究人员分析了来自七个蓝十字蓝盾协会计划的行政保险索赔数据。他们将1260名患有胰腺炎的2型糖尿病患者与1260名未服用药物的患者（对照组）进行了比较.根据年龄、性别和糖尿病严重程度对各组的人进行配对。他们的统计模型对这些组进行了比较，并考虑了可能的混杂因素，包括以前服用二甲双胍、高甘油三酯、饮酒、吸烟、肥胖和胰腺癌等。

自该研究基于行政权利要求，它有局限性。例如，研究人员无法知道何时没有正确编码患者信息：有关患者烟草或酒精滥用的信息，或者如果他们没有总是报告肥胖。菲利普博士（纽卡斯尔大学DM，纽卡斯尔大学，英国纽卡斯尔）注意到了数据的问题：“遗憾的是作者文件的特征和对照组之间存在明显差异。这代表了一个研究中的根本缺陷并意味着任何比较都无效，不应该制作。“本研究旨在识别安全风险，并随着了解研究的结果，了解其局限性也很重要。

GLP-1激动剂的过去研究(Bydureon,艾塞那肽， 和Victoza)和DPP-4抑制剂(Januvia.,昂格利扎,利拉利汀,阿格列汀） - 及其与胰腺炎的关联 - 对其安全产生冲突的结果，以及这一目标日本汽车制造商协会再加上研究。然而，大多数临床研究并不表明药物和胰腺炎之间有联系。当我们与Daniel Drucker博士(Samuel Lunefield Research Institute, Ontario, Canada)交谈时，他说目前还没有一种生物机制来解释这些药物是如何导致胰腺炎的。在做出自己的决定之前，他正在等待随机对照试验，并将侧重于行政数据库的研究描述为“软弱且具有误导性”。目前，AACE和ADA正在等待65,000多名参与者正在进行的随机对照试验的结果，以获得更多关于药物是否增加胰腺炎风险的信息。美国食品和药物管理局也在调查这个问题，并已经开始了自己的调查安全审查．与此同时，AACE、ADA和FDA建议那些担心这些药物的人与他们的医疗服务提供者讨论这个话题，不要自己改变药物。有关GLP-1激动剂和DPP-4抑制剂的背景信息，请参见学习曲线从谩骂#8).–MN/NR

最近，我们了解到日本武田制药公司已将其2型糖尿病治疗药物阿洛格列汀提交美国批准。该疗法自2010年起在日本上市，品牌名称为Nesina。阿洛格列汀属于一类叫做阿洛格列汀的药物DPP-4抑制剂，只有在血糖水平较高时才帮助身体分泌胰岛素。目前，美国有三种批准的DPP-4抑制剂-Januvia.（西他列汀）、翁格利扎（萨克列汀）和利拉利汀（Linagliptin）。然而，从这些其他疗法中区分Alogliptin的区别是它也可以在单个丸中与2型糖尿病治疗actos（吡格列酮）组合可用。Actos，作为TZDS称为TZD的一类组的部分，有助于通过提高身体对胰岛素的敏感性来改善血糖控制。因此，通过靶向胰岛素分泌（通过DPP-4抑制剂）和胰岛素敏感性（通过TZD），Alogliptin / Actos Pill的组合可以为2型糖尿病的人形成非常强大的（和方便的）疗法。预计FDA将决定是否在2012年4月25日批准Alogliptin和组合丸。我们注意到一些研究与膀胱癌有关的一年以上的actos持续使用。作为回应，FDA最近更新了该药物的标签，并将随着更广泛的试验数据的出现而寻求进一步的澄清。欲了解更多信息，请参见新的在谩骂# 34。在11月的最后一周，武田还提交了阿格列汀/二甲双胍联合药片在美国的批准。更多关于DPP-4抑制剂/二甲双胍联合用药的信息，请参阅新的在谩骂中#28.——BK

糖尿病患者肾脏受损或肾功能衰竭的风险显著增加。肾脏疾病会使2型糖尿病的治疗复杂化，因为有些药物不应该用于有肾脏问题的人。例如，二甲双胍是2型糖尿病患者最常用的一线治疗药物，但患有肾病的患者应避免使用二甲双胍，因为二甲双胍偶尔会在体内积聚，导致乳酸酸中毒。对于用于肾脏受损患者的糖尿病药物，制药商必须首先证明其在这一人群中是安全的，然后寻求FDA批准该适应症。Onglyza是属于DPP-4抑制剂(第一种是Januvia)的第二种药物，最近获得了FDA的批准，可用于肾功能衰竭或受损的患者。支持这一扩展标签的是，该药物制造商进行了一项为期12周的Onglyza (2.5 mg剂量)研究，表明它可以安全地降低肾脏受损或肾功能衰竭患者的血糖(从8.1%的基线平均降低0.9% A1c)。在这项试验中，Onglyza和安慰剂(非活性药片)的严重副作用和停药率相似。此外，最近的一项临床试验证明，与磺酰脲类药物格列吡嗪相比，在已经接受二甲双胍治疗的患者中，启动Onglyza可能会带来潜在的好处。在这项研究中，与格列吡嗪治疗的患者相比，服用Onglyza治疗的患者体重增加明显减少，低血糖发生率显著降低12倍。降低低血糖和减少体重增加是DPP-4抑制剂的公认好处，包括Onglyza。 --MY

本月早些时候，礼来(Eli Lilly)和德国制药公司勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)宣布建立重大合作伙伴关系，共同开发和商业化他们的几种糖尿病化合物，包括礼来的DPP-4抑制剂linagliptin、BI的SGLT-2抑制剂和两种新的基础胰岛素。这些药物尚未获得批准。提醒一下,DPP-4抑制剂是副作用很少的口服药物，使它们成为2型患者的流行治疗选择——当单独服用时，它们通常能产生适度的降糖效果，尽管在多项研究中与二甲双胍一起服用已显示出更大的降糖效果。目前可用的DPP-4抑制剂(默克公司的Januvia，百时美施贵宝/阿斯利康的Onglyza，以及美国以外的诺华公司的Galvus和武田公司的Nesina)在疗效、耐受性和安全性方面几乎没有什么区别。与目前可用的选择相比，linagliptin可能是更合适的肾脏疾病患者的选择，因为它不像Januvia, Onglyza, Galvus和Nesina那样主要由肾脏清除。假设有利的监管审查，linagliptin应该会在今年年中在美国和欧洲获得批准。

SGLT-2抑制剂是一种新型口服药物，可导致血糖被肾脏过滤，并在尿液中流失。SGLT-2抑制剂的主要成分，百时美施贵宝/阿斯利康的达格列氟嗪和强生的卡格列嗪，在临床试验中增加了尿路和生殖道感染的频率。然而到目前为止，BI的SGLT-2抑制剂在其自身的试验中还没有显示出这些迹象。预计2014年上市，BI的SGLT-2抑制剂可能会在其竞争对手之后上市，但如果它确实变得更安全，它最终可能会被证明是一个更具吸引力的选择。有关DPP-4抑制剂和SGLT-2抑制剂的更多信息，请参见请看我们的学习曲线在里面倾角＃8．

In addition, Eli Lilly expects to initiate phase 3 trials later this year for its two basal insulins in development and submit them both for regulatory review in 2014. Taking these developments and the recent partnership with BI into consideration, Eli Lilly could have the industry’s most comprehensive portfolio of diabetes medications in a few years, allowing the company to explore various combination therapies with ease. --大众

11月初，Kombiglyze，将DPP-4抑制剂onglyza和二甲双胍组合的药丸由FDA批准为2型糖尿病。Onglyza于2010年7月获得批准。DPP-4抑制剂类药物，包括Merck的Januvia，Bristol-Myers Squibb / Astrazeneca的onglyza和Novartis的潮流（在美国以外批准），基于安全数据具有很少的副作用已显示到目前为止。这些药物可以与二甲双胍合并成单个组合丸（Januvia的二甲双胍组合称为Janumet，并且普罗维斯的二甲双胍组合称为Eucreas）。Kombiglyze表示可以每日服用一次的第一个DPP-4抑制剂/二甲双胍组合，而Janumet和Eucreas必须每日两次服用。Kombiglyze还可以提供减少消化不适的额外益处，因为它包括特定类型的二甲双胍，称为“二甲双胍延长释放”或二甲双胍XR（这也使得每日给药一次）。虽然具有不同类型的二甲双胍的个别研究证实，二甲双胍XR与减少的消化副作用相关，但尚未进行比较不同DPP-4抑制剂/二甲双胍组合的具体研究。我们还注意到，Janumet（默克）制造商计划在2010年底之前，在美国向美国提供FDA批准的FDA批准的一秒钟的Janumet。一般来说，除了剂量和二甲双胍的类型，Kombigine之外在很大程度上与Janumet相似;DPP-4抑制剂组分，Januvia和Onglyza均在2型患者中表现出非常相似的安全性和有效性。 For a general overview of DPP-4 inhibitors, please see the学习曲线在里面谩骂#8.有关可以使Kombiglyze更实惠的计划的更多信息，请访问阿斯利康的处方节约计划．--装货单

7月31日，FDA批准昂格利扎，该药物现在可以在药房架上提供。Onglyza是一种DPP-4抑制剂，与Merck的Januvia相同的药物。它设计用于每天服用2型糖尿病患者。我们很高兴看到美国批准的Onglyza，因为它是第一款成功通过一些FDA的新的药物糖尿病药物关于心血管疾病和心血管事件的糖尿病药物之一。（见到这场演变的故事这里)这意味着到目前为止它还没有增加心血管事件的风险，但FDA要求赞助公司在上市后进行试验，以确认这是真的。据我们估计，这将增加约5000万至1亿美元的开发成本。这种药物可以防止一种特殊的激素（称为GLP-1）在体内分解，这有助于控制血糖水平。众所周知，DPP-4抑制剂类药物耐受性很好，副作用也很少，尽管服用该药物的患者中有一小部分出现上呼吸道感染、尿路感染、头痛、皮疹和荨麻疹。这类药物包括默克公司的Januvia和Janumet（在全球数十个国家获得批准）以及诺华的Galvus（在美国境外获得批准）在商业上取得了成功，几乎超出了所有最初的预期。我们认为这是因为药物易于处方（副作用少，电话少）和服用（每天一次，副作用少）——在今天的市场上，畅销的药物和设备必须有积极的结果，没有严重的安全问题，并且通常与简单和小麻烦相关。