Tradjenta (linagliptin)

研讨会上大多数发言者的共识是，虽然这一可能的联系确实需要进一步调查，但现有证据并不表明当前或潜在使用者有必要停止服用GLP-1激动剂或DPP-4药物。

6月13日，国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所（NIDDK）和国家癌症研究所（NCI）结束了为期两天的关于糖尿病、胰腺炎和胰腺癌的研讨会。研讨会的发起是因为研究表明使用肠促胰岛素治疗（包括GLP-1激动剂或DPP-4抑制剂）与胰腺炎和胰腺癌风险增加之间可能存在联系。GLP-1激动剂包括胰淀素艾塞那肽和Bydureon诺和诺德利拉鲁肽，虽然可用的DPP-4抑制剂包括Bristol-Myers Squibb和Astrazeneca的昂格利扎，默克公司Januvia武田的Nesina勃林格殷格翰和礼来利拉利汀．研讨会上大多数发言者的共识是，虽然这种可能的联系确实需要进一步调查，但现有证据并不表明当前或潜在的使用者有任何必要停止服用GLP-1激动剂或DPP-4抑制剂药物。事实上，自从这些药物的早期开发以来，胰腺炎或胰腺癌风险的增加已经是已知的可能的副作用，而FDA的标签已经警告有这些疾病风险的人不要使用这些药物。本次研讨会并不代表专家对GLP-1激动剂或DPP-4抑制剂的看法发生重大变化，尽管大众媒体有一些耸人听闻的反应。

最近的研究似乎对这些药物的安全性提出了质疑，尽管了解这些新数据的来源很重要。安全用药实践研究所(ISMP)使用FDA的不良事件(即有害副作用)数据库来跟踪胰腺炎和胰腺癌的报告，发现在使用GLP-1激动剂药物的患者中，不良事件(即有害副作用)显著增加。然而，不良事件数据库通常被认为仅用于提示风险的可能性，而不是确认风险。(一个原因是，该数据库依赖于医疗保健提供者的自愿提交，而他们各自的报告标准可能会有所不同。)

在研讨会上，FDA的药物检药和流行病学董事索洛蒙·伊萨博士表示，该机构已审查胰腺癌患者，并且他们没有显示出“任何独特的癌症信号或潜在的危险因素。”至于胰腺炎，FDA需要使用保险权利要求分析风险的潜力。Iyasu博士解释说，这种观察性研究是不完美的，但到目前为止，大多数已发表的研究尚未表明胰腺炎的风险增加。

这次会议不太可能导致近期的监管变化，部分原因是一些大型研究已经开始关注肠促胰岛素的安全性。这些不同的安全性试验和流行病学研究可能会在几年后开始报告数据，尽管要充分分析和理解这些数据还需要很多时间。

与此同时,美国国立卫生研究院研讨会提供了一个很好的指南当前思考:GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂当然是有效的降糖药物,和病人和他们的医疗保健提供者必须权衡这些药物的益处和风险对其他疗法,以选择正确的治疗方法。亚历山大-伍尔兹

美国的一项研究美国医学协会杂志（日本汽车制造商协会)研究发现，在过去两年内服用格列美脲（艾塞那肽，每周一次）或拜埃塔（艾塞那肽，每天两次）或DPP-4抑制剂Januvia（西他列汀）的2型糖尿病患者因胰腺炎住院的几率高于从未使用这些药物的患者。为了回应这项研究，美国临床内分泌学家协会(AACE)和美国糖尿病协会(ADA)发表了一份联合声明，称该研究“没有为改变糖尿病患者的治疗提供基础”，我们需要等待“前瞻性随机对照临床试验(RCT)，评价治疗的黄金标准”的结果。预期rcts旨在调查原因和效果 - 它们是在前面设计的，以衡量“干预”（在这种情况下GLP-1激动剂或DPP-4抑制剂）的影响（如胰腺炎）;相比之下，像Jama研究一样的观测研究看看数据库，以分析在“现实生活”和受控试验环境之外收集的患者数据。后一种方法使得难以确定GLP-1激动剂对胰腺炎的影响，因为这种关系更可能被其他风险因素混淆，称为混杂因素。AACE和ADA很少对临床研究发表评论，他们的联合声明表明他们涉及结果可能是误操作，导致患者阻止其药物。

在日本汽车制造商协会研究，研究人员分析了来自七个蓝跨蓝盾协会计划的行政保险索赔的数据。他们将1,260人与2型糖尿病进行了比较，患有胰腺炎，并带有1,260名没有（对照组）的药物。来自每组的人们基于年龄，性和糖尿病严重程度匹配。他们的统计模型比较了这些群体，并考虑了可能的混淆因素，包括以前服用二甲双胍，高甘油三酯，酒精使用，烟草滥用，肥胖和胰腺癌等。

由于该研究是基于行政索赔数据，因此有局限性。例如，研究人员不知道病人的信息编码是否正确:关于病人吸烟、酗酒或是否肥胖的信息并不总是被报告。Philip Home博士(DM, PhD, Newcastle University, Newcastle upon Tyne, UK)指出了数据的一个问题:“不幸的是，作者记录了在治疗组和对照组之间的特征和发现的显著差异。这代表了这项研究的根本缺陷，意味着任何比较都是无效的，不应该进行比较。”这项研究的目的是识别安全风险，在了解研究结果的同时，了解其局限性也很重要。

GLP-1激动剂的过去研究(Bydureon那艾塞那肽,利拉鲁肽)和DPP-4抑制剂(Januvia那昂格利扎那利拉利汀那Nesina)，以及它们与胰腺炎的关联，给出了它们安全性的相互矛盾的结果日本汽车制造商协会这项研究增加了这一清单。然而，大多数临床研究并不表明药物与胰腺炎之间存在联系。当我们与Daniel Drucker博士（加拿大安大略省Samuel Lunefield研究所）交谈时，他说目前还没有关于这些药物如何引起胰腺炎的生物学机制。他在做出自己的决定之前正在等待RCT，并将以管理数据库为中心的研究描述为“薄弱和误导”。目前，AACE和ADA正在等待对65000多名参与者进行的随机对照试验的结果，以获得有关药物是否增加胰腺炎风险的更多信息。美国食品和药物管理局也在调查这个问题，并已开放了自己的网站安全审查．与此同时，AACE、ADA和FDA建议那些担心这些药物的人与他们的医疗服务提供者讨论这个话题，不要自己改变药物。有关GLP-1激动剂和DPP-4抑制剂的背景信息，请参见学习曲线从倾居# 8)。–MN/NR

最近，我们了解到，基于日本的制药公司Takeda已提交其2型糖尿病疗法Alogliptin在美国批准。自2010年以来，日本在品牌名称Nesina下提供了治疗。Alogliptin属于一类叫做的药物DPP-4抑制剂，只有在血糖水平较高时才帮助身体分泌胰岛素。目前，美国有三种批准的DPP-4抑制剂-Januvia（西他列汀）、翁格利扎（萨克列汀）和利拉利汀(linagliptin)。然而，阿格列汀与其他治疗方法的不同之处在于，它也可以与2型糖尿病治疗艾可托(吡格列酮)单片联合使用。Actos是tzd类药物的一部分，通过增加身体对胰岛素的敏感性来帮助改善血糖控制。因此，通过靶向胰岛素分泌(通过DPP-4抑制剂)和胰岛素敏感性(通过TZD)，阿格列汀/阿克托斯联合药丸可以形成一种非常有效(和方便)的治疗2型糖尿病患者的药物。FDA预计将在2012年4月25日之前决定是否批准阿格列汀和复方药。我们注意到一些研究表明使用Actos一年以上与膀胱癌有关。作为回应，FDA最近更新了该药物的标签，并将随着更广泛的试验数据的出现而寻求进一步的澄清。欲了解更多信息，请参见纽诺德在谩骂中#34。在11月的最后一周，武田还提交了一种阿洛格列汀/二甲双胍联合药丸供美国批准。有关其他DPP-4抑制剂/二甲双胍联合药丸的更多信息，请参阅纽诺德在谩骂中#28.——BK

8月下旬，勃林格殷格翰/礼来的DPP-4抑制剂Tradjenta获欧盟委员会批准，用于治疗2型糖尿病。Tradjenta(在欧盟也被称为Trajenta)与Januvia、Galvus(仅在欧盟)和Onglyza属于同一类药物。值得一提的是，该药于今年6月在美国获得批准(更多信息，请参见纽诺德在里面倾居#33). Tradjenta的独特之处在于它只有一个剂量，对于肾功能受损的患者不需要调整剂量。考虑到大约50%的2型糖尿病患者患有某种形式的慢性肾脏疾病，Tradjenta可以通过消除剂量混淆使医生和患者的生活更轻松一些。——DZ / AB

本月早些时候，FDA批准了曾经2型糖尿病患者的曾经每日口腔药物Tradjenta（Boehringer Ingelheim和Eli Lilly的Linagliptin）。Tradjenta属于DPP-4抑制剂药物课，其中包括Merck的Januvia，Bristol-Myers Squibb / Astrazeneca的onglyza，诺华的潮流和Takeda的Nesina（其中最近两者目前只在美国以外使用）。值得注意的是，医生可能会将商业公司视为对肾病的人的更容易推荐，因为它没有被肾脏的其他成员所清除的药物课程。这意味着什么？对于每个人来说，与其他DPP-4抑制剂不同，这与肾（肾脏）健康有多于一种剂量，这意味着医生必须定期测试肾功能，以了解适当的剂量。

背景:DPP-4抑制剂允许肠道激素GLP-1在体内停留更长的时间，这改善了血糖控制，并有积极的副作用:比许多其他类别的口服药物更少的低血糖和体重增加。在过去的几年里，DPP-4抑制剂变得越来越受欢迎，可能是因为它们是每天一次的药片，并且有很少的副作用(例如，头痛，普通感冒)和越来越积极的安全性。虽然DPP-4抑制剂与胰腺炎相关的报道并不多见，但我们越来越多地听到与该类药物相关的安全性数据库作为一个主要好处。一些DPP-4抑制剂也可用于与其他糖尿病药物的联合用药，如二甲双胍(Janumet用于Januvia, Kombiglyze用于Onglyza, Eucreas用于Galvus)，以及其他正在开发中的联合用药——这些化合物的疗效数据甚至比非联合用药更令人印象深刻。所有这些都会使糖化血红蛋白降低0.5%到0.8%。然而，由于到目前为止还没有在这两种药物之间进行面对面的试验，因此不可能对它们进行比较。

Tradjenta是勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)推出的首款糖尿病药物。该公司还在开发另一种备受关注的糖尿病药物，SGLT-2抑制剂，这是一种新型口服药物，可导致血糖被肾脏过滤并在尿液中流失(见我们的)学习曲线在里面倾居# 8)。勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)正在研究Tradjenta与SGLT-2抑制剂联合使用，这将是一种新型联合治疗。我们怀疑百时美施贵宝/阿斯利康可能会在Onglyza及其SGLT-2抑制剂(称为dapagliflozin)上尝试同样的方法。DPP-4抑制剂/SGLT-2抑制剂联合治疗可能会降低血糖，副作用相对较少，并有可能显著减轻体重。--大众

本月早些时候，礼来(Eli Lilly)和德国制药公司勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)宣布建立重大合作伙伴关系，共同开发和商业化他们的几种糖尿病化合物，包括礼来的DPP-4抑制剂linagliptin、BI的SGLT-2抑制剂和两种新的基础胰岛素。这些药物尚未获得批准。提醒一下,DPP-4抑制剂是副作用很少的口服药物，使它们成为2型患者的流行治疗选择——当单独服用时，它们通常能产生适度的降糖效果，尽管在多项研究中与二甲双胍一起服用已显示出更大的降糖效果。目前可用的DPP-4抑制剂(默克公司的Januvia，百时美施贵宝/阿斯利康的Onglyza，以及美国以外的诺华公司的Galvus和武田公司的Nesina)在疗效、耐受性和安全性方面几乎没有什么区别。与目前可用的选择相比，linagliptin可能是更合适的肾脏疾病患者的选择，因为它不像Januvia, Onglyza, Galvus和Nesina那样主要由肾脏清除。假设有利的监管审查，linagliptin应该会在今年年中在美国和欧洲获得批准。

SGLT-2抑制剂是一类新的口腔药物，导致血糖被肾脏过滤，并在尿液中丢失。Lead SGLT-2抑制剂Bristol-Myers Squibb / Astrazeneca的Dapagliflozin和Johnson＆Johnson的蜜蜜胶质醇，增加了临床试验中泌尿和生殖器感染的频率。然而，Bi的SGLT-2抑制剂到目前为止没有以其自身的试验向这些迹象显示出这些迹象。随着2014年的推出，BI的SGLT-2抑制剂可能会在竞争对手后上市，但如果它确实变得更安全，可能会成为一个更具吸引力的选择。有关DPP-4抑制剂和SGLT-2抑制剂的更多信息，请看看我们的学习曲线在里面谩骂# 8．

此外，礼来公司(Eli Lilly)预计将于今年晚些时候启动其两种正在开发的基础胰岛素的3期临床试验，并将于2014年提交监管审查。考虑到这些进展以及最近与BI的合作，礼来公司可能在几年内拥有业内最全面的糖尿病药物组合，使公司能够轻松探索各种联合疗法。--大众