FDA拒绝批准Bydureon，一种新的每周一次GLP-1激动剂

由本·科扎克

Amylin制药公司和礼来制药公司Byetta有史以来第一次GLP-1受体激动剂，他们再次合作开发了一种全新的GLP-1激动剂，并将其命名为Bydureon。虽然活性成分艾塞那肽在拜杜伦和拜埃塔中都是相同的，但在拜杜伦中，艾塞那肽被放置在微囊中，微囊在体内缓慢降解。这使得艾塞那肽在体内保持活性的时间更长。事实上，拜杜伦在体内停留的时间很长，所以每周只需要注射一次，这是一些患者非常感激的。相比之下，Byetta每天注射两次，Victoza（同一类中的另一种药物）每天注射一次。然而，拜杜伦针更大。Bydureon也很有效。在Bydureon和Byetta进行的一项名为DURATION-1的对头研究中，Bydureon为2型糖尿病患者提供了更大的A1c降低、总胆固醇降低、恶心和呕吐发生率更低（GLP-1激动剂的一些更常见的副作用）、类似的体重减轻和类似的血压降低。

基于这些令人期待的结果，参与Bydureon开发的Amylin、Eli Lilly和Alkermes公司向FDA提交了一份申请(称为新药申请或NDA)，请求批准在美国销售该药物。在美国，所有新药都需要提交NDA，包括该公司自药物发现以来收集的所有实验室和临床试验数据。FDA随后对这些数据进行长达10个月的审查，以确定该药物的益处是否大于风险。如果确定疗效更大，FDA可以选择批准该药物。如果FDA不确定，它可以给公司发一封所谓的完整的回复信，其中列出了在做出最终决定之前它希望获得的额外研究和信息。在要求的材料提供后，FDA通常有6个月的时间来决定是否批准该药物或提供另一份完整的回复信。有关FDA和药品审批流程的更多信息，请参阅学习曲线在第16期的谩骂中。

上个星期，人们非常兴奋食品及药物管理局预计会就Bydureon在美国的使用做出决定。实际上，FDA在2010年3月第一次对这些公司做出了回应，发布了一封完整的回复信，要求提供更多关于生产过程和产品信息表的信息，这些信息将提供给患者和医生。虽然令人失望，但令人鼓舞的是，FDA似乎对Bydureon的所有数据感到满意，因为没有新的试验或实验室研究被要求。因此，包括我们在内的许多人都希望Bydureon能在第二次获得批准，特别是考虑到上述令人鼓舞的结果和明显缺乏明显的安全担忧。但FDA决定向Amylin、礼来和Alkermes发出另一封完整的回复信，这一次要求进行额外的研究，检查升高的艾塞那肽水平对心血管的影响，以及来自DURATION-5的数据，这是另一项比较Bydureon和Byetta的临床试验。关于后一点，FDA的理由很清楚:在第一次Byetta和Bydureon面对面试验中使用的Bydureon的配方与在美国销售的稍有不同。这种新配方在持续5期中进行了测试，虽然公司之前提供了数据比较这两种配方，但FDA希望确认新配方和旧配方的行为相同。

目前还不太清楚为什么FDA要求一个特定的心血管研究exenatide高于正常值,Bydureon的活性成分——我们被这个消息非常惊讶和失望,这似乎很难证明给予其他药物市场上已获批准的类似的问题。FDA可能是担心2型糖尿病患者的心脏和肾脏可能会受到浓度升高的影响。由于Bydureon由肾脏清除，任何对这些器官的损害都会减缓药物的清除，并导致体内Bydureon浓度高于正常水平。从这个角度来看，FDA的要求是完全合理的。如果高浓度的药物是有害的,患者肾功能损害会心脏并发症的风险等接触浓度在较长一段时间,鉴于Bydureon自然的长时间的行动和他们的身体无法删除药物不够快。然而，Bydureon对轻度至中度肾功能损害患者心脏的影响已经在Bydureon的临床试验中进行了检验，没有发现显著的影响。此外，FDA要求对Byetta进行特定的心血管研究，Byetta也含有艾塞那肽，没有观察到对心脏的负面影响。最后，在小鼠、大鼠和猴子身上进行的一系列研究未能证明Bydureon或Byetta对心脏有负面影响。

因此，当许多医生和病人对获得这种新化合物感到兴奋时，FDA要求提供这些数据，这是非常令人惊讶和沮丧的。也许最令人沮丧的是，在Bydureon最初提交时，FDA认为DURATION-1研究中肾脏受损患者的心血管数据足够。FDA有机会在7个月前在第一封完整的回复信中要求进行这项研究。我们认为，这证明了FDA在充分和及时沟通方面的能力越来越差，正如其使命所建议的那样。Bydureon卓越的概要文件(近两点糖化血红蛋白减少、体重减轻、比Byetta更恶心,方便每周拍摄),我们至少会认为FDA可能会批准药物的人口,不包括个人与肾功能受损系统,假设这是人口问题。

自2008年以来，FDA越来越重视新型糖尿病药物的心血管安全性，认为当1型和2型糖尿病患者的心血管并发症风险显著升高时，这些药物不应增加心血管并发症的风险。值得注意的是，心血管并发症是糖尿病患者死亡的主要原因。虽然这当然是一个合理的担忧，但我们认为FDA对Bydureon的决定是过度的，考虑到缺乏任何心血管安全问题的信号和已经提交的数据量。这一决定对于正在努力充分控制血糖的2型糖尿病患者来说是最令人失望的，我们认为这是一种显著的药物，可能对他们有很大的好处。当然，与此同时，如果没有Bydureon上市，数百万人将继续被诊断患有长期并发症，他们本可以在早期治疗中受益于更好的药物。

下一个什么?当然，这并不是说这种药物永远不会被批准。事实上，糖尿病界的许多人，尤其是参与该药物研究的研究人员和医生，似乎对Bydureon最终获得批准充满信心。这两家公司估计，可能要到2011年底才能设计、实施和向FDA提交所要求的心血管研究结果。提交后，FDA将有6个月的时间审查数据，并再次决定是否最终批准Bydureon。因此，Bydureon的批准可能要等到2012年中期。我们会及时更新的!