在药物开发
是的
作者brendan milliner和lisa rotenstein
在谩骂中，我们有时会谈论“尚未批准”、“在FDA”或“在监管过程中”的药物。美国最近批准的一些糖尿病药物引发了一些争议，我们认为对我们的读者来说，了解药物是如何被发现和批准的基础知识是很重要的。在本期《学习曲线》中，我们将带你了解药物的开发和监管过程。例如，我们将遵循最近批准的糖尿病药物Cycloset，它作用于大脑，帮助改善血糖(见这个问题是NewNowNext这个由VeroScience公司生产的药物在被批准之前在FDA工作了10年。这是一个及时的话题，因为目前有一些药物在美国FDA和全球其他监管机构之前，仅举几个例子，利拉鲁肽，艾塞那肽，沙格列汀，阿格列汀和吸入胰岛素现在都在FDA，等待决定。
临床前
临床前许多较老的药物是偶然发现的，因为有人偶然意识到某种物质有治疗作用。今天，大多数糖尿病药物的开发遵循更线性的轨迹。首先，研究人员确定了一个“目标”——如果对身体中的某些东西采取行动，将会产生积极的影响。接下来，制药业开始研发一种药物——通常是化学家制造的化合物，但有时是活细胞制造的“生物”——它将对目标产生作用。
在对这种新药进行人体评估之前，必须首先在试管和动物身上对其安全性和有效性进行测试。这些非人体研究被称为临床前研究。用于这些试验的细胞或动物的种类取决于所使用的化合物的类型，如何使用(如注射，药片等)，以及它的设计作用于身体的哪个部位。许多糖尿病药物的试验都是在老鼠和灵长类动物身上进行的，老鼠可以通过基因操作显示出正在研究的疾病的症状，而且易于护理。
在动物身上进行的临床前试验的类型也可能有很大的不同，但主要目标是确定这种药物既足够有效，可以用于人类研究，又足够安全，使人类志愿者不会将自己置于严重的危险中。在动物身上进行的研究也在测试，以确保化合物不会导致癌症或突变，或损害胚胎或胎儿。通过给老鼠等动物注射高浓度的潜在药物，研究人员可以找到安全限度，这样他们就不会意外地给人体注射危险剂量。小鼠模型也经常被用来模拟人类疾病。
临床试验
特定药物的人体临床试验是在所有实验室和动物工作完成并将数据提交给监管机构进行评估后，由志愿者开始进行的。临床试验旨在评估药物在人体中的安全性、有效性和作用。每一个临床试验阶段都对药物提出不同的问题。
第一阶段试验
第一阶段试验是一种药物在人体上测试的第一阶段。通常有两种这样的试验，它们通常涉及一小群没有糖尿病的健康人群(通常20-80人)。他们通过观察不同剂量的药物的安全性来探索应该给药的剂量。大部分工作是在医院或诊所完成的，同时卫生专业人员评估药物的耐受性和对患者的作用机制(包括作用速度和药物与体内其他物质的相互作用)。最初的研究始于单一剂量的药物;随后的研究称为多剂量研究。根据药物的不同，志愿者可能会给药数小时到数周。一般来说，一个公司可以确定一个剂量范围，认为是足够安全和耐受的，以供进一步测试。
例如，第一阶段Cycloset试验于1997年4月开始，于1997年6月结束。研究人员将120名年龄在18-45岁的健康受试者随机分为两组。患者每天接受一剂Cycloset或一剂类似Cycloset的药物(命名为Parlodel)，并在整个两个月期间进行研究。第一阶段的试验通常只在一个地方进行。例如，第一阶段Cycloset试验仅在魁北克举行。
2期临床试验
第二阶段试验通常有更大的参与者群体(100-300人)，这些人通常患有药物要治疗的疾病。他们观察药物在特定目的下的效果如何，有关其安全性的数据仍在收集中。这是该公司第一次看到药物是否按照计划发挥作用，但也是第一次药物可能因缺乏疗效而失败。这类试验在第一阶段确定的范围内检查几种药物的潜在剂量，以确定药物在何种剂量水平下有效。这些审判通常仍在有限的几个地点举行。对于Cycloset，第二阶段试验确定的最佳剂量约为每天1.6 mg，最大剂量为每天4.8 mg。研究表明，患者应在早上和饭前服用该药，以获得最大效果，如果最初没有看到效果，他们可以逐渐增加片剂的数量——最高4.8毫克。
3期临床试验
这一阶段的测试通常比其他两个阶段大得多——通常，将有几千名患者被纳入。第三阶段试验有助于提供大规模的疗效和副作用数据，使研究人员能够了解如何最好地使用药物。它们有助于确保药物对不同的患者都有效，并且不会产生在小型试验中可能被忽略的罕见副作用。通常情况下，至少有两项三期试验具有相似的终点，这样研究人员就可以证明药效和安全性的发现并非偶然，药效可以重复。这些试验规模庞大，费用昂贵，是将药物信息提交FDA批准前的最后一道障碍。在进行这些研究的过程中，额外的第一阶段研究药物的相互作用(与常用药物)或在特殊人群(那些65岁以上或有肾脏疾病和/或心血管疾病)也进行了一个更大的理解药物的影响在所有相关的潜在用户群。例如，许多患有2型糖尿病的人已经超过65岁，他们需要服用其他几种药物来降低胆固醇或血压，肾功能可能会有所下降——了解这些患者对一种治疗糖尿病的新药的反应是很重要的。
VeroScience进行了一项3期试验，比较了接受Cycloset和安慰剂的患者的不良事件，并继续观察Cycloset是否有效降低血糖和A1c。3期试验包括3000名2型糖尿病患者，为期两年。这使得VeroScience能够为其药物贴上标签，并向fda报告观察到的副作用——恶心、疲劳、呕吐等。在这项试验中，Cycloset的使用没有发现其他严重的副作用。
提交和批准
在完成3期临床试验后，公司必须向FDA提交一份新药申请(或NDA)。NDA包含了该化合物的整个开发计划(临床前和临床)的信息，也包括了该药物的生产和销售计划的信息。然后，该公司等待美国食品和药物管理局(FDA)就该药物是否可以上市做出决定。在FDA接受申请后，它会设定一个“PDUFA日期”，即FDA必须做出决定的时间。审查过程可能需要一年或更长时间(就目前情况而言，尤其是在糖尿病方面，尽管Cycloset在FDA的10年时间是极端的)，有时需要额外的研究来进一步说服FDA相信候选药物的安全性或有效性。
通常，FDA会召集一个专家小组，在对数据进行更详细分析的基础上提出建议(这个小组被称为咨询委员会)。看到谩骂14的对话采访丽贝卡·基林，董事会上鼓舞人心的病人代表。在为期一天的会议中，委员会被要求就FDA提出的具体问题进行辩论，然后通过投票给出最终意见。FDA没有被要求遵循咨询委员会的建议，但经验表明它通常会这样做。请参阅第15期的NewNowNext，了解我们对两种尚未被批准的糖尿病药物——沙格列汀和利拉鲁肽——的咨询委员会的报道。
如果一种药物获得了FDA的批准，赞助公司可以开始销售这种药物，并向消费者和保健专业人员做广告。在许多情况下，一旦药物上市，该公司可能会被要求进行额外的大规模试验，这些试验被称为上市后试验。Cycloset在2009年5月刚刚获得FDA的批准，其赞助公司VeroScience在今年的ADA会议上得以开始营销。值得注意的是，监管程序必须在公司想要销售药物的每个国家或地区进行。
自FDA发布旨在降低糖尿病药物心血管(CV)副作用风险的新指南以来，糖尿病药物的批准过程变得更加复杂。这个新指南是在先前FDA要求的基础上提出的。为了排除CV效应，一种药物必须在很长一段时间内(通常是很多年)给大量的人服用，这种类型的试验对制药公司来说可能很昂贵，而且很难在药物获得批准和盈利之前完成。在糖尿病界，围绕这个问题一直有很多争议，因为担心新的限制将使公司不愿意开发新的糖尿病药物，可能对患者有帮助。点击这里看看FDA发给各公司的信。特别是根据今年ADA提供的新数据，我们认为pre-approval筛检的要求是没有必要的，这可能会推迟糖尿病患者的创新治疗。
我如何报名参加临床试验?
参加临床试验通常是探索新疗法和获得尚未被FDA批准的尖端药物的好方法。这也是了解更多疾病的好方法。每个参与临床试验的人都要经过知情同意的过程，并听取所有已知的风险和益处以及参与试验时涉及到的一切。然后他们可以选择是否参与。大多数临床试验是盲法和随机的，这意味着你不知道你服用的是试验药物、对照药物还是安慰剂“假药丸”。重要的是要知道，你和医生对每个参与者接受的治疗没有任何发言权——治疗组是随机分配的，你和你的医生都不会知道。这有助于减少试验中的偏见，但在参与试验之前了解这一点很重要。与此同时，临床试验只是试验而已，因此并不是所有关于这些药物的问题都得到了解答。
参与试验的一种方法是询问你的医生——许多医生都是试验的一部分或领导试验。你也可以去几个网站看看你是否有资格参加任何试验，或者一些正在测试的药物可能会满足你的需求:
如何发现或报告药物的副作用
FDA在监督药品的安全性方面扮演着重要的角色，即使是在药品上市后，作为公众的一员，你可以看到FDA的安全警告。此外，你也可以通过报告你在服药期间所经历的副作用来告知他人。FDA安全警告和报告系统都可以通过提交确证．
唷!这是一个漫长但重要的过程!在美国之外，许多国家也有类似的程序，所有这些都是以将安全有效的药物带给需要的人的名义。
