Invokana在FDA的日子对sglt -2的未来意味着什么

由Alasdair威尔金斯

本月早些时候，FDA的一个咨询小组以10票对5票通过了一项名为卡格列嗪的2型糖尿病新疗法的批准，该药很可能以Invokana品牌出售。该药物由强生公司（LifeScan血糖条和Animas泵制造商）开发，属于一种新型糖尿病药物，称为钠-葡萄糖连接转运体-2（SGLT-2）抑制剂。FDA可能最快在今年3月宣布该药物的最终批准，这将使Invokana成为在美国上市的第一个SGLT-2抑制剂药物类别的成员。与此同时，阿斯利康和百时美施贵宝公司生产的一种不同的SGLT-2抑制剂福西加（达帕利沙星）已经在欧洲获得批准，预计不久将进入欧洲市场。在这段学习曲线中，我们将探索这种新药是如何达到这一点的，以及它在未来几年的糖尿病治疗中可能发挥的作用。

SGLT-2抑制剂类药物的历史

SGLT-2类药物的历史可以追溯到178年前。1835年，法国化学家首次从苹果树的树皮中分离出一种叫做根皮苷的物质。1886年，德国医生和早期糖尿病先驱约瑟夫·冯·博林证明，摄入高剂量的根皮苷会导致人们从尿液中排出葡萄糖(葡萄糖尿)。当然，研究人员花了一个多世纪才认识到这种诱导葡萄糖尿的物质对治疗2型糖尿病的潜在用处。

甘油素确实被发现改善糖尿病动物中的血糖控制，而是预防其在涉及人类用量的关键因素：由于绝大多数甘黄素在肠道中的另一个化合物转化为任何用途之前，需要大量剂量看任何降低葡萄糖的好处。不幸的是，甘黄素也与令人不愉快的胃肠道问题有关。尽管如此，其潜在的生物学机制是声音，因此整个SGLT-2抑制剂阶级的历史都是关于寻找能够复制甘氨酸的化合物的化合物，同时留下巨大给药要求和令人不愉快的副作用。

SGLT-2抑制剂的最初开发过程中，由于安全性问题，多个早期候选药物被停用，这在新药类别中并不罕见。Forxiga和Invokana现在将分别成为首家进入欧洲和美国市场的同类公司。

SGLT-2抑制剂是如何工作的?

导致糖尿病和肥胖症流行的最基本的生物学因素之一是，我们的身体已经进化到从不浪费食物和能量。对于大多数物种来说，包括我们的狩猎采集祖先，他们永远无法完全确定下一顿饭从哪里来，这种积极的能量节约是完全有道理的。但是现代人生活在一个食物丰富的时代，在这个时代，吃得太多比吃得太少的危险要大得多。SGLT-1和SGLT-2通过将葡萄糖从肾脏输送回人体循环来防止看似重要的糖流失，SGLT-2在肾脏中重新吸收90%的葡萄糖，SGLT-1在肾脏中占最后10%。

在没有糖尿病的人,有一定的阈值,血液中的葡萄糖水平如此之高,身体开始排出尿液中葡萄糖——这一水平是由SGLT-2蛋白质的数量(过多的葡萄糖过滤器通过肾脏时,没有足够的可用SGLT-2s将血液回葡萄糖,葡萄糖会溢出尿液)。有趣的是，在糖尿病患者中，阈值实际上更高，因为糖尿病患者SGLT-2蛋白质过剩，这意味着更多的葡萄糖可以在血糖尿发生之前被重新吸收(这当然会加剧高血糖)。SGLT-2抑制剂将阈值降低到低于正常水平，从而在较低的血糖浓度下促进糖尿。

SGLT-2抑制剂通过阻止肾脏对葡萄糖的再吸收和逆转储存能量的精细生物过程发挥作用。SGLT-2抑制剂导致糖尿，但这是因为抑制剂减少了可用的SGLT-2的数量，从而降低了葡萄糖排泄的阈值。这可能会导致每天排出100到300卡路里的多余葡萄糖。的确，Invokana、Bristol Myers Squibb和AstraZeneca的Forxiga以及其他SGLT-2候选药物的临床试验都显示减肥，如果患者也在尝试减肥，这可能是有益的。

然而，与许多治疗方法一样，SGLT-2抑制剂的益处因副作用而减弱。一些潜在的副作用包括生殖道和泌尿道感染以及骨密度降低，尽管这些都不是FDA咨询委员会关注的问题。感染最有可能发生是因为真菌和细菌培养物在更甜、富含葡萄糖的尿液中生长更快。通过尿路排泄葡萄糖显然与感染的增加有关，但临床数据和关键内分泌学家表明，到目前为止，这些感染通常证明可以通过药物治疗。一旦人们开始服用Invokana，这些感染的真正不便将变得更加明显，特别是一旦人们清楚这些感染是否是一个长期的、反复出现的问题，而不是迄今为止在临床试验中探索的问题。尽管目前还没有长期的数据来评估这两种情况，但值得注意的是，慢性高血糖症往往会损害人体白细胞的功能，而白细胞对于抵抗感染来说是必不可少的。长期抑制SGLT-2不仅可以降低血糖水平，还可以增强身体的白血球，从长远来看，白血球将更有能力抵抗尿路感染。SGLT-2抑制剂的其他潜在副作用往往对特定药物更具特异性，而不是a级整体，例如与福西加相关的乳腺癌和膀胱癌风险增加。

何时使用SGLT-2抑制剂治疗2型糖尿病?

像Invokana这样的SGLT-2抑制剂可以通过两种主要方式成为2型糖尿病治疗范式的一部分:作为一线治疗或作为联合治疗的一部分。单独来看，SGLT-2抑制剂似乎有相当大的潜力作为一线治疗，但与其他治疗选择，特别是二甲双胍相比，该类似乎不那么令人印象深刻。即使在约20%无法耐受二甲双胍的2型糖尿病患者中，SGLT-2抑制剂也可能难以替代DPP-4抑制剂。DPP-4抑制剂的A1c降低幅度略低，但副作用更少，更长期的安全性数据更多，成本可能更低。虽然有可能SGLT-2抑制剂确实是一线治疗的最佳选择，但识别它们对我们当前的医疗体系来说将是一个挑战——参见本月的报告编辑来信来了解更多关于这个棘手话题的想法。

我们主要期待Invokana和未来的SGLT-2抑制剂作为2型糖尿病联合治疗的一部分，或作为二线或三线治疗。SGLT-2抑制剂与DPP-4抑制剂联合使用对于那些不能耐受二甲双胍的患者可能是一种强有力的组合，尽管这两种药物的成本可能会让许多人望而却步。去年的艾达2位置声明为2型糖尿病的药物处方提供了框架，但没有包括SGLT-2抑制剂，考虑到当时没有SGLT-2抑制剂在美国或欧洲获得监管批准，这并不奇怪。

在早期，我们相信医生会倾向于在更成熟的治疗方案被证明不成功后才考虑SGLT-2抑制剂。患者是否能从SGLT-2抑制剂中获益也将在很大程度上取决于他或她的肾脏状况——FDA可能不允许在肾功能受损的患者中使用该药物，具体的截止日期将在批准时确定。由于2型糖尿病患者的肾功能越长越恶化，这可能限制了SGLT-2抑制剂作为晚期治疗的有效性。

虽然SGLT-2抑制剂在已经拥挤的2型药物领域中的地位还不确定，但2013年对该类药物来说仍然是重要的一年。Invokana获得FDA的批准尚未完全确定，但有充分的理由认为它最早可能在今年3月推出，最快可能在年中推出。FIXIGA应该在不久的将来在欧洲上市，FDA预计将在2013年年中重新考虑并宣布该药物的新决定。辉瑞公司的厄图格列嗪和礼来公司以及勃林格·英格海姆公司的恩培格列嗪目前均处于第3阶段试验，最早可能在2014年或2015年获得FDA批准。SGLT-2抑制剂的研制已经有很长的时间了——将近200年——而且它们肯定不是一种完美的、一刀切的解决方案。但是对于那些用现有药物降低血糖和A1c水平几乎没有成功的2型患者来说，这组新的药物可能只是一个重新乐观的理由。

SGLT-2抑制剂能否用于1型糖尿病?

就SGLT-2抑制剂和1型糖尿病而言，应强调FDA目前仅考虑Invokana作为2型糖尿病治疗的潜力。J＆J向我们通知我们，使用Invokana与类型1的迹象是一个长期可能性，但他们没有设置临床试验的时间表，因此这仍然剩下几年。与GLP-1激动剂和DPP-4抑制剂一样，SGLT-2抑制剂课程被认为对1型以1C型血糖水平稳定其血糖水平的人具有一些潜力，并且可能降低其胰岛素要求。

在FDA咨询委员会会议结束后，FDA专家组成员Sanjay Kaul博士对SGLT-2抑制剂治疗1型糖尿病的潜力表示乐观。具体来说，他指出，1型糖尿病的治疗选择有限(即只有胰岛素)，结合SGLT-2抑制剂的独特作用机制，没有体重增加或低血糖，使药物成为1型糖尿病患者的理想选择。我们期待在这方面的研究，希望在未来几年。

常见问题在肾脏

肾脏是做什么的?

肾脏在人体中有多种重要功能。它们的主要目的是从血液和其他体液中过滤废物。这个过程产生尿液，并允许身体重新吸收葡萄糖。肾脏还有助于维持最佳的血压，并产生几种重要的激素。

什么是慢性肾病？

也被称为慢性肾脏疾病，慢性肾脏疾病(CKD)发生时，肾脏不能适当过滤所有通过它们的液体。CKD可以表现出各种各样的症状，其中大多数是由于血液中堆积的废物，这些废物本应通过尿液排出。由于CKD是一种慢性疾病，肾脏功能的下降要经过数月或数年才能观察到。

糖尿病与慢性肾脏疾病(CKD)有何关联?

糖尿病是慢性肾病的主要原因，占2012年所有CKD病例的38％。CKD的其他主要原因是高血压（25％），本身本身是一种极其常见的糖尿病并发症。超过35％的糖尿病患者年龄20岁或以上患者患有慢性肾病。CKD是1型和2型糖尿病的常见并发症。

如何治疗CKD ?

大多数CKD病例涉及肾脏血管的损害，尽管有几个可能的潜在原因导致肾功能的进行性丧失。的确，这使得CKD的治疗变得复杂——虽然某些形式的CKD可以根据特定的原因来治疗，但目前还没有普遍成功的治疗方法来减缓或逆转肾功能的丧失。CKD最终会导致肾衰竭，只能通过透析或肾移植来治疗。

如何改善肾功能?

一些生活方式因素可以潜在地改善肾脏健康。根据美国疾病控制与预防中心的说法，这些措施包括保持良好的血糖控制，将血压保持在130/80毫米汞柱以下，将胆固醇保持在目标范围内，进行锻炼和体育活动，健康饮食，减少盐的摄入。这些都有可能减缓肾功能的丧失，特别是在与正确的药物结合的情况下。

肾小球滤过率(GFR)是什么?

GFR代表肾小球过滤速率。这简单地指的是过滤流体通过肾脏的速率。由于CKD涉及过滤流体通过肾脏的运动放缓，GFR是用于确定肾脏工作的主要测量棒。GFR以ml / min / 1.73m测量²-这些单位只是指每分钟过滤多少毫升(毫升)，根据身体表面积的标准值(173万)进行调整²)．

表皮生长因子受体是什么?

慢性肾脏疾病的早期阶段通常不会出现任何明显的症状——这使得血液测试可以计算GFR，因此肾脏功能非常重要，因为它们是检测CKD的唯一方法之一。这种血液测试会产生一个估计的GFR，简称eGFR。这个值被用作评估一个人的肾功能的基础。

如何定义肾脏健康？

在成年人中，健康的GFR范围为100- 130ml /min/1.73m²．CKD分为五个阶段，既基于EGFR评分和肾脏损伤。CKD的第1阶段是轻微的肾损伤，定义为具有GFR的可见肾脏损伤，或超过90毫升/分钟/ 1.73M²．2期轻度损害，GFR为60-89 ml/min/1.73m²．3期为中度损害，或GFR 30-59 ml/min/1.73m²．4期严重损害，GFR为15- 29ml /min/1.73m²．肾小球滤过率低于15 ml/min/1.73m时发生肾衰竭²，也被称为第五阶段或终末期肾病。GFR低于60ml /min/1.73m者²至少三个月被认为患有慢性肾脏疾病，无论是否有明显的肾脏损害的证据。