美国糖尿病协会第73届科学会议:2型糖尿病治疗

作者：亚当·布朗、玛格丽特·阮和阿拉斯代尔·威尔金斯

2013年ADA会议关于2型糖尿病的一个引人注目的主题就是以创新的方式使用旧疗法。来自圣安东尼奥德克萨斯大学健康科学中心的Abdul-Ghani博士介绍了一种强化的2型糖尿病治疗方法:新诊断的患者同时开始服用三种药物，而不是通常的治疗失败途径(尝试一种药物，使用它直到失败，等待，再添加另一种药物)。我们还详细介绍了GLP-1激动剂和胰岛素结合的显著成果，以及一种令人兴奋的二甲双胍新形式的数据，这种新形式不会造成太多的胃肠道副作用，而且对肾脏是安全的。

一个新的二甲双胍

二甲双胍是使用最广泛的2型药物之一，但对一些患者来说，该药物会导致过多的胃肠道副作用，许多患者由于胃肠道耐受性问题而没有得到最佳剂量的二甲双胍。此外，肾病患者不能服用二甲双胍，因为血液中二甲双胍含量高会增加乳酸酸中毒的风险。乳酸酸中毒是指身体组织和血液酸性太强，会导致恶心和呕吐。现在，Elcelyx Therapeutics正在开发一种名为NewMet的延迟释放型二甲双胍，直接针对小肠。较低剂量的NewMet (1,000 mg)可以与目前的二甲双胍具有相同的降糖效果，但在血液中并没有如此高的水平——在研究中，二甲双胍的浓度降低了45%-68%。延迟反应二甲双胍的这两个特性减少了胃肠道的副作用，使更多的患者获得最大有效剂量，更重要的是，增加了肾病患者的安全性，因为他们通常没有安全的治疗选择。虽然NewMet可能对这些患者有帮助，但目前还不清楚这种药物是否会帮助那些对二甲双胍没有反应的患者，因为他们在基因上没有反应。这些结果来自于第二阶段的研究，所以在NewMet面世之前还需要一段时间。然而，对于2型糖尿病患者来说，这是一个积极的信号，我们迫切希望这种有前景的二甲双胍制剂能够单独用于患者，或与其他药物联合使用。

综合治疗的有效结果

2013年ADA最令人期待的演讲之一是Ralph DeFronzo博士(德克萨斯大学健康科学中心圣安东尼奥，德克萨斯州)的“三联疗法”试验。在这项研究中，新诊断为2型糖尿病的患者同时开始服用二甲双胍、噻唑烷二酮Actos(吡格列酮)和GLP-1激动剂Byetta(艾塞那肽)。常规治疗组采用更常见的分步治疗方法，首先使用二甲双胍，然后添加磺酰脲，然后添加基础胰岛素。DeFronzo博士和他的团队推测,在诊断早期强化治疗,解决糖尿病的根本原因的基础上,包括胰岛素抵抗、2型糖尿病的症状,而是将打破传统的方法从一个治疗到下一个一次药物不再是有效的。24个月后，他们的假设证明是正确的——接受三联疗法的患者平均糖化血红蛋白为6.0%，而接受常规疗法的患者平均糖化血红蛋白为6.6%。两组患者开始时的糖化血红蛋白平均值均为8.6%。值得注意的是，传统治疗组也有非常好的结果，但Abdul-Ghani博士在展示结果时强调，三联疗法组出现低血糖的人数是传统治疗组的三分之一(15% vs. 46%)。此外，接受三联疗法的人平均减重1.2公斤(2.6磅)，而接受常规疗法的人平均增重4.1公斤(9.0磅)。

另一种非常、非常令人兴奋的未来联合疗法是IDegLira，诺和诺德公司的注射用Tresiba（胰岛素脱胶剂）和Victoza（利拉鲁肽）混合物。Tresiba是一种长效胰岛素，Victoza是一种GLP-1激动剂。其概念是，这两种药物的混合物将享受两者降低A1c的好处，并且每种药物的作用都会减少另一种药物的副作用（例如，虽然特雷西巴可能导致体重增加，但维克托萨可以促进一些体重减轻）。John Buse博士（北卡罗莱纳州教堂山北卡罗莱纳大学）介绍了DUAL-1试验的结果，这是一项1600名患者的研究，比较了IDegLira组合与Tresiba和Victoza单独使用的结果。该研究的参与者之前服用过二甲双胍联合或不联合阿克托斯（吡格列酮），平均A1c为8.3%。26周后，服用依地格列拉的患者A1c降低了1.9%，比单独服用任何一种药物的患者的A1c降低了1.9%（Tresiba为1.4%，Victoza为1.3%）。这意味着服用阿替格列拉的患者中有81%达到了A1c目标，低于7.0%（惊人的70%达到了低于6.5%）。此外，依地格列拉在低血糖（比特雷西巴低三分之一）和体重（轻微体重减轻，而不是特雷西巴体重增加）方面优于单独使用特雷西巴。与单独使用维克托萨相比，艾德格列拉的恶心发生率约为维克托萨的一半。Tresiba目前未在美国获得批准（尽管在英国、丹麦和日本也有；请参阅现在新下在谩骂诺和诺德公司正在完成一项心血管结果试验，以证明该药的安全性现在新下在谩骂# 52)。预计IDegLira很快就会向欧洲监管机构提交申请，而在美国提交申请则需要数年时间。美国食品药品监督管理局(FDA)最近推迟了degludec的上市，最令人沮丧的是，它减缓了该领域的创新。

GLP-1激动剂和DPP-4抑制剂的安全性更新

在一次有一千多人参加的会议上，MedStar健康研究所的Vanita Aroda博士介绍了GLP-1激动剂和DPP-4抑制剂的安全性。她重申了研究人员在最近的NIDDK/NCI胰腺炎、糖尿病和胰腺癌研讨会上讨论的内容（见现在新下在谩骂# 55)。阿罗达博士得出了几个主要结论。虽然一些动物研究已经确定了这些治疗可能存在胰腺风险的可能机制，但真正的争论是这些研究中哪些是相关的和具有代表性的，因为不同的动物模型有如此不同的结果。她还明确表示，目前的临床证据不足以改变我们对这些药物的安全性或风险的看法。即使在医疗实践中，最近的研究表明胰腺风险并没有实质性地改变临床建议。最后，她指出，研究人员需要根据严格的方法收集适当的专业知识和数据，以解决安全问题。

报告中讨论的最值得注意的话题之一是在问答环节。一名评论人士问她会给来找阿罗达医生的病人什么建议，因为她在电视上看到的情况，她表达了对这些药物的担忧。阿罗达博士把这个问题交给了坐在观众席上的医护人员，问他们在上千名参会者中，有多少人会建议停止用药——观众中没有人举手。然后，阿罗达医生问有多少人会教育患者如何平衡药物的益处和风险，并继续服用药物——礼堂里有几只手举了起来。

很明显，关于DPP-4抑制剂和GLP-1激动剂与胰腺炎和胰腺癌之间关系的问题仍然存在。然而，这些药物对一些人的好处是不可否认的，正如阿罗达医生所建议的，“我们需要花更多的时间在病人身上，让他们了解相对的好处和风险是什么。”