拆除文迪雅，艾可拓和tzd

由马克yarchoan

文迪雅于1999年首次进入市场，迅速成为市场上最畅销的糖尿病药物之一，在7年的时间里，美国大约有100万名患者使用。然而，在2007年5月，史蒂文·尼森博士(在本期《谩骂)和他的同事凯西·沃尔斯基(Kathy Wolski)在《新英格兰医学杂志》(New England Journal of Medicine)上发表了一项“荟萃分析”(对多项研究的汇总分析)，表明文迪雅可能会使心脏病发作的风险增加43%。这些发现登上了各大报纸的头条，甚至促使国会调查FDA是否对文迪雅的批准处理不当。

这些事件，加上媒体的白热关注，在一些患者中引发了恐惧和不确定，许多患者立即停止了文迪雅的使用-有时没有寻求医疗保健提供者的建议或没有使用任何其他药物，无论他们是否看过医生或教育工作者!

几个月后，关于文迪雅的争论有所平息。FDA顾问小组审查后，该药仍在市场上销售，与类似的药物Actos一样——尽管这两种药物现在都带有“黑框警告”，这是FDA发布的最严厉的警告，以解决充血性心力衰竭的风险。参议员查尔斯·格拉斯利(Charles Grassley)最近给FDA写了一封信，他一直在调查FDA对药物安全问题的处理，信中指出，FDA可能比之前想象的更接近于勒令文迪雅撤出市场。在他的信中，参议员格拉斯利要求FDA确认一个内部药物安全监督委员会在10月初以8-7的微弱优势投票决定文迪雅继续在市场上销售。如果FDA以8-7的投票结果确认，这将表明该机构内部对于是否将文迪雅撤出市场存在分歧。

该公司并不是唯一一个对文迪雅产生分歧的公司。许多患者仍然不知道该如何看待文迪雅或爱可拓;医生之间也没有定论。在这里，我们提供一些文迪雅和爱可拓争议的背景信息。

thiazo-what吗?

文迪雅和艾可拓属于噻唑拉二酮类药物(也称为glitazars或简称tzd)。其他几个tzd正在开发中，但文迪雅和Actos是目前市场上唯一的tzd。第三种名为曲格列酮的TZD在1999年因严重的肝脏不良反应而被制造商下架，当时已有61人死亡。

tzd可以通过降低胰岛素抵抗来帮助2型糖尿病患者降低血糖。ADOPT试验表明，与二甲双胍或磺酰脲类药物等其他类别的药物相比，tzd具有更大的“耐久性”(工作时间更长)。TZDs被认为是通过结合和激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ (PPAR γ)来工作的。PPAR γ是一种位于细胞核DNA上的蛋白质。当被TZD作用时，它使细胞产生降低血糖和改善胰岛素抵抗的蛋白质。

梦想和采用

两项大型临床试验，DREAM和ADOPT，已经证明了文迪雅的疗效，但也对该药物的安全性提出了质疑。DREAM是一项大型临床研究，评估文迪雅预防2型糖尿病高危患者的有效性(注意:文迪雅目前尚未被批准用于这一目的，我们对其安全性表示怀疑，担心它是否会被批准用于糖尿病预防)。在这项研究中，文迪雅在预防糖尿病方面非常有效，但与安慰剂相比，它也与心力衰竭、心脏病发作和中风的增加有关。但是，这些数字并没有达到统计上的显著性，因此可能只是由于偶然。

ADOPT是一项长期(4 - 6年)的随机研究，比较了二甲双胍、磺酰脲格列本脲和文迪雅对最近诊断为2型糖尿病的患者维持血糖控制的作用。2006年12月发表的这项研究表明，文迪雅控制血糖的时间比格列本脲或二甲双胍更长。这是非常令人鼓舞的，因为血糖控制是预防糖尿病并发症的关键，如失明或肾病。

然而，文迪雅治疗组患者的主要不良心血管事件发生率比对照组高33%，包括心脏病发作、充血性心力衰竭和中风。与DREAM试验一样，这种差异没有达到统计学意义，因此可能只是偶然产生的。尼森博士随后将DREAM和ADOPT试验以及一些小型试验的数据汇集在一起，以表明即使没有一项试验达到统计学意义，文迪雅也始终与不良心血管事件发生率的增加有关。

同样令人担忧的是，与文迪雅相关的骨折在女性中发生率更高(尽管，非常奇怪的是，男性没有)。在发现文迪雅可能会增加女性骨折风险后，FDA要求Actos(另一种TZD)的制造商武田制药调查服用Actos患者的骨折发生率。武田公司发布了所谓的“武田信”，表明爱可拓和文迪雅一样，增加了女性的骨折率，尤其是在下肢和上肢。两种药物的骨折风险增加似乎开始于大约一年的治疗。

匹格列酮与文迪雅

对文迪雅心血管风险的担忧给爱可拓蒙上了一层阴影。这两种药物在控制血糖方面有相似的功效，而且通常有相同的副作用，包括液体潴留，导致肿胀和体重增加。然而，爱可拓和文迪雅之间一个有趣的区别是它们对脂质谱的影响。文迪雅会增加低密度脂蛋白胆固醇(一种有害的胆固醇)并增加甘油三酯，而艾可拓则有相反的效果。如果文迪雅对脂质的影响导致心血管风险的潜在增加，那么艾可拓就不会承担这种风险。

尼森博士发表的另一项综合分析表明，与文迪雅不同，爱可拓与增加心脏病发作风险无关。考虑到最初引发人们对文迪雅的担忧的正是尼森博士，这一点尤为重要。尼森博士认为，文迪雅和爱克托之间的差异是由于它们在脂质上的差异。尼森博士和其他人坚持认为爱可拓和文迪雅是完全不同的药物，不应该被认为是平等的。

许多人不同意尼森博士的分析和他的结论。正如文迪雅和其他公司所主张的那样，爱可拓和文迪雅没有直接的比较，而且很难比较它们各自的风险。可以想象，爱可拓和文迪雅实际上有相同的风险。尼森博士对吡格列酮的分析是基于相对少量的研究，而一个单独的研究——主动性研究——提供了大部分的数据，并且在这个试验中的患者处于心血管疾病的高风险中。

现在该做什么?

围绕文迪雅和爱可拓的争议仍在继续。一些医疗服务提供者认为只有文迪雅会增加心血管风险，一些人说文迪雅和爱可拓都有;另一些人则认为，两者都不会显著增加心血管疾病的风险，或者潜在的好处远远超过任何风险。一些关于文迪雅的问题可能会在2009年所谓的RECORD试验结束时得到解答(文迪雅的大型、多年试验)。然而，6月5日发表的中期分析并没有得出结论，最终的分析也很有可能是不确定的。

在9月于阿姆斯特丹举行的EASD年会上，理查德·内斯托博士把对文迪雅的担忧比作2004年对抗抑郁药安全性的担忧，后者吓坏了使用者并限制了他们的使用，尤其是在青少年中。结果，在青少年自杀率连续十年下降后，2004年自杀率开始上升。内斯托博士传达的信息是，对有效药物做出错误的安全判断会让社会变得更糟，而在试图权衡证据做出艰难决定时，媒体的压力可能没有帮助。他认为，这一教训对文迪雅非常适用——他认为，过度关注安全性会削弱其在血糖控制方面的潜在益处。

其他许多人，比如尼森博士认为，没有理由使用文迪雅，因为还有其他选择——也就是爱可拓，它同样有效，而且可能更安全。其他卫生保健提供者认为，考虑到潜在的风险，tzd应该完全避免，或者应该在其他口服药物失败时作为最后的手段。随着争论的继续，我们希望更安全的一代所谓的选择性tzd正在出现——药效更好，降低低密度脂蛋白胆固醇，增加高密度脂蛋白胆固醇，并有最小的副作用……人们总是可以希望。我们肯定会寻找早期数据给你看!与此同时，如果你对文迪雅或爱图思对你的影响有任何疑问，请咨询你的医疗专业人员。