吸入胰岛素：进入稀薄空气？

马克·亚尔乔安

Exubera从未流行，但几家实力雄厚的公司仍在押注于吸入式胰岛素。吸入式胰岛素有前途吗，还是其他的努力也必然会蒸发？在这一点上，我们所知道的是，Exubera的是制药行业历史上最昂贵的失败之一。Exubera已经开发了10多年，其制造商（辉瑞）相信它将是一种非常成功的药物，将彻底改变糖尿病的治疗。然而，尽管期望值很高，促销力度很大，但Exubera未能获得市场牵引力——其销售额占胰岛素市场不到1%的三分之一。辉瑞公司在10月份将Exubera从市场上撤出，这是该药首次获得批准不到两年的时间，理由是销售不佳，对该产品的未来信心不足。这一事件花费了辉瑞28亿美元。Exubera出了什么问题？

exubera的繁荣

在我们看来，最重要的是，辉瑞试图推出一种对消费者根本不友好的消费品。这太复杂了。我们可以指出，Lantus、Januvia和OmniPod胰岛素泵的简单性是这些疗法/技术的主要优势，这些疗法/技术享受着巨大的成功，Exubera没有这些。缺少简单性并不是Exubera唯一的问题。我们还认为，辉瑞低估了让2型患者使用胰岛素的挑战。“胰岛素启动”，就像他们在商界所说的，是非常困难的。国家统计数据显示，超过60%的2型患者没有达到A1c目标，但只有29%的2型患者在使用胰岛素。具有讽刺意味的是,胰岛素是一个污点,阻止了许多2型患者的使用,和许多医生也不是急于介绍治疗,因为他们是不报销的时间和培训或因为他们是保丽训练自己和不理解,以帮助病人。在我们看来，许多其他因素也导致了Exubera的迅速消亡。

• 与许多“第一代”医疗设备一样，吸入器是第一代且不完善的。我们不认为辉瑞公司应该宣传Exubera“像哮喘吸入器一样简单、无故障”，因为现实情况大不相同。如果一家公司对病人不直截了当，那就是第一个错误！这种吸入器就像一个笨重的订书机，携带起来很麻烦——也许如果辉瑞公司承认这一点，并讨论它是如何进行改进的，这会有所帮助（下一个版本肯定会更好！）。辉瑞似乎也低估了其他因素，比如清洁困难。

• 长期安全性尚未建立。Exubera导致一秒钟内可能被吹出的氧气量（FEV1）略有减少，同时也降低了一些患者将氧气从肺部输送到血液（DLCO）的能力。虽然Exubera的短期安全性有充分的记录（我们去年秋天在阿姆斯特丹的EASD上看到了大约八年的数据），而且在大多数情况下，当它停止使用时，呼吸变化可能会逆转，但关于Exubera的长期安全性担忧依然存在。此外，患者在使用Exubera前和使用六个月后都需要接受肺功能测试——这也被视为“高麻烦因素”。遗憾的是，肺功能测试给患者以及过度工作的医生带来了不便，他们有时甚至不知道建议患者去哪里进行测试，尽管测试本身只需要15分钟或更少的时间。

• 给药通常很麻烦。传统上，注射胰岛素的处方是国际单位，不需要复杂的转换，而Exubera的处方是毫克。一毫克的Exubera相当于大约三个单位的胰岛素，但这种关系不是线性的。例如，三毫克的Exubera相当于八个单位的胰岛素，而不是九个单位。这让人困惑——我们认为我们擅长数学！

• Exubera比注射胰岛素更昂贵，并且在疗效上没有任何益处。因此，许多保险公司不愿为此买单。几乎每个州的医疗保险计划以及许多私人保险公司都将Exubera列为最昂贵的一级。Exubera每天的费用约为5美元，而使用注射器、小瓶或笔注射胰岛素的费用约为2-3美元。类似地，英国国家卫生局建议不要使用Exubera，因为它没有被证明比现有疗法更有效。德国也不会为此买单。

• 实际的好处被缺点压倒了，并没有被广泛地描述为“突破”。对于“针恐惧症”患者来说，Exubera确实在注射速效胰岛素方面提供了一些针的缓解。然而，某些患者除了服用Exubera外，还需要注射基础胰岛素。在长效胰岛素类似物出现之前，人们确实没有优先考虑进餐时使用胰岛素——也许在这方面应该做更多的研究。此外，在过去的十年中，胰岛素注射的针头已经明显缩小，注射的负担已经减轻了，糖尿病的负担也减轻了！对大多数患者来说，吸入胰岛素的优点并不超过缺点。此外，由于Exubera的剂量和肺功能测试复杂，医生们在开处方时感到很麻烦。

• 辉瑞在市场营销或销售Exubera方面做得并不出色。尽管辉瑞与另一家公司Nektar Therapeutics合作开发了Exubera，但我们没有印象到辉瑞充分利用了这一合作——Nektar可能比任何人都能更好地为辉瑞提供建议。事实上，从Exubera销售中获得特许权使用费的Nektar，甚至没有收到辉瑞公司关于该药物将被撤出市场的警告！双方之间的最佳沟通总是困难的，但在这里似乎特别缺乏。我们相信这将有助于Exubera在市场上取得成功。

经验教训和未来方向

辉瑞公司实际上正在与奈克塔公司共同开发第二代吸入式胰岛素，称为下一代吸入式（NGI）胰岛素，但宣布也将停止这项工作。吸入式胰岛素市场现已完全开放，一些制造商——曼金德、诺和诺德和礼来（与Alkermes合作）——继续追求自己的吸入式胰岛素。

MannKind正在开发一种叫做Technosphere胰岛素（TI）的产品。到目前为止，已有3000多名患者接受了TI治疗，MannKind计划在2009年底或2010年之前推出这项服务。自从Exubera公司倒闭以来，MannKind公司已经做出了显著的尝试来区分TI公司，认为它将提供优于胰岛素的临床优势。虽然Exubera在给药后约一小时达到峰值，因此其速度并不比其他可用的速效胰岛素快，但MannKind声称，TI将在血流中几乎瞬间被吸收，仅在12-14分钟内达到峰值——比其他可用的速效胰岛素快得多。该公司表示，这将有助于餐后血糖水平正常化，并降低低血糖的风险。我们都可以少用低血糖，这是肯定的。如果曼金德能够兑现承诺，这对患者来说应该是积极的。

钛也应该比Exubera更易于患者使用。曼金德此前宣布，TI胰岛素的剂量将以单位（而不是毫克）为单位——这应该更容易而且重要的是，现有的四项TI临床试验表明，肺功能没有下降。愿这一切持续很久！虽然肺功能测试很可能仍将强制要求TI使用者进行，但TI的肺“保留”可能有助于说服患者和医生相信其长期安全性。

Alkermes和礼来公司已经合作开发了一种叫做空气胰岛素的吸入式产品。从我们看到的情况来看，他们的设备还不到Exubera的五分之一。我们认为尺寸和便携性非常重要。

诺和诺德的吸入式胰岛素产品AERx IDMS目前正在进行第3阶段研究。该装置将使用单单位递增剂量系统输送胰岛素。预计它将在未来几年内上市。

这些药品制造商知道，许多糖尿病患者说，在所有条件相同的情况下，他们宁愿吸入胰岛素而不是注射胰岛素。辉瑞公司证明了吸入式胰岛素是可行和安全的。现在，轮到别人给我们一种吸入式胰岛素产品了很多病人都想用这种产品保险公司也会以合理的价格支付。由于担心低血糖、体重增加和医疗保健提供者报销，我们再强调也不为过，胰岛素的启动已经足够困难了。我们赞扬所有为开发新的、更方便、更安全的胰岛素输送方法所做的努力。