胰岛素不插电

由马克yarchoan

1922年1月11日，14岁的1型糖尿病患者伦纳德·汤普森(Leonard Thompson)在多伦多总医院接受了一项改变历史的实验性注射。当时，1型糖尿病被认为是一种死刑判决，而注射——一种粗略纯化的胎儿胰腺衍生物——是让这个几乎昏迷的男孩活下来的最后一搏。

这种实验性注射并没有立即取得成功。汤普森出现了严重的过敏反应，于是停止了胰岛素注射，但研究人员并没有放弃希望。他们迅速研制出一种更纯的胰岛素治疗方法，使用这种新的注射方法，汤普森的症状开始改善。经过大约两周的实验性注射后，他的血糖恢复到接近正常水平。使用胰岛素后，汤普森的寿命又延长了13年。两位主要研究人员弗雷德里克·班廷(Frederick Banting)和j·j·r·麦克劳德(J.J.R. Macleod)因他们的开创性工作获得了诺贝尔奖(后来与同事查尔斯·贝斯特(Charles Best)和詹姆斯·科利普(James Collip)分享了该奖)。

从20世纪20年代初开始，胰岛素治疗的改善是非常显著的。第一个商业胰岛素是不纯的，用大针头注射的大剂量的牛或猪配方，病人必须磨尖它们自己。今天，有各种各样的极纯的人体或胰岛素模拟制剂可供选择，与之匹配的是极薄的一次性针头和紧凑的胰岛素泵。

今天的胰岛素

在美国，大多数使用胰岛素的人现在使用胰岛素类似物。类似物是一种人工合成(即化学改变)的人类胰岛素，其设计具有特殊的特性，如更快速的起效或更长的作用时间。胰岛素类似物与普通人类胰岛素只有细微的差别，但这些细微的差别有着巨大的影响。普通的人类胰岛素大约需要30分钟开始工作，并持续8小时，而速效胰岛素，如NovoLog, HumaLog和apidra，在注射后15-25分钟就开始降低血糖，仅在3 - 4小时内保持活性，更接近于健康胰腺在餐后分泌的正常胰岛素。

然后我们有长效胰岛素类似物，Lantus和Levemir，它们被设计用来模拟两餐之间胰腺胰岛素分泌的背景或基线。由于这个原因，它们通常被描述为“基础”胰岛素类似物。这两种长效胰岛素类似物的相对优势和劣势一直是医生和研究人员争论的焦点。几项研究表明，Lantus的工作时间比Levemir长。因此，Lantus通常是每天注射一次，而超过一半的使用Levemir的患者需要每天注射第二次。另一方面，Levemir被认为比Lantus造成的体重增加要少一些——一项为期一年的研究显示，两者之间的差异约为2.2磅。此外，一些研究表明，与使用Lantus的人相比，使用Levemir的人对这种胰岛素的日常反应更稳定。

尽管许多人同时使用长效和速效胰岛素类似物，但刚开始胰岛素治疗的2型糖尿病患者通常只需要其中一种就可以达到良好的血糖控制。最近的一项研究发现，长效和餐时胰岛素类似物在降低开始胰岛素治疗的患者的A1c方面同样有效。然而，长效胰岛素类似物一般需要更少的注射，导致更少的低血糖，由于这些原因，许多专家认为它们可能是开始胰岛素治疗的首选。

那NPH, lente和ultralente胰岛素呢?这些是较老的长效胰岛素它们的作用特性与Lantus和Levemir不同。这些胰岛素过去是由牛胰岛素或猪胰岛素制成的，但现在是由人胰岛素制成的。大多数研究发现，NPH在12-14小时后完全停止工作，因此通常每天至少服用两次。这三种胰岛素都有降低血糖的周期，这被称为“峰值效应”。因此，与长效胰岛素类似物相比，它们可能使患者更容易发生低血糖。从好的方面来看，NPH、lente和ultralente相对于Lantus和Levemir更便宜。

并不是所有的医生都相信长效胰岛素类似物比NPH、lente和ultralente更值得增加成本。在捷克共和国布拉格举行的2008年糖尿病先进技术和治疗大会上，关于使用胰岛素类似物的持续辩论达到了高潮。在这次会议上，Frits Holleman博士(阿姆斯特丹学术医学中心，荷兰)反对使用胰岛素类似物，他将其描述为“完全是关于营销的，它重视微小的差异，比如体重增加0.5公斤的差异。”他解释说，来自Cochrane协作网和德国卫生保健部门质量和成本效益研究所的几项研究发现，胰岛素类似物“只有很小的临床治疗效益”。相反，德国汉诺威医学院的Thomas Danne教授认为，胰岛素类似物可以帮助糖尿病患者获得与非糖尿病患者相似的胰岛素传递和胰岛素作用，减少低血糖的发生，从而大大改善生活质量。听众中的许多医生似乎同意Danne博士的观点，一位医生问Holleman博士，“你真的是在告诉我，如果你自己有糖尿病，你就不想使用胰岛素类似物吗?”

胰岛素的明天

患者现在有几种好的胰岛素选择，但仍有改善的空间。要理解为什么今天的胰岛素并不完美，我们必须首先定义“完美”胰岛素疗法。“完美的”胰岛素疗法可以精确地模拟没有糖尿病的人分泌胰岛素的情况。这意味着胰岛素(长效胰岛素)的基线水平稳定、平坦(所谓的“无峰”)，同时胰岛素的释放会随着进食而急剧上升(速效胰岛素)。然而，今天长效胰岛素类似物仍然显示出一个小的峰值效应，也就是说，胰岛素水平并不完全随时间的推移而持平，而速效胰岛素类似物的速度不够快，不足以覆盖餐后血糖的最初上升。我们也希望胰岛素能减少体重增加和低血糖，更容易正确的剂量和管理。

幸运的是，一些新的长效胰岛素类似物正在开发中。其中一种药物是诺和诺德公司正在研发的，不过目前关于这种药物的细节还很少。我们希望它的性能与诺和诺德公司目前的长效胰岛素Levemir非常相似，但它的作用时间更长，每天的“峰值”和作用可变性更小。我们最近了解到，礼来公司也在努力开发一种长效胰岛素类似物。这两种基础胰岛素仍处于开发的最早期阶段，在商业化之前还将进行数年的测试。

虽然长效胰岛素不太可能在短时间内改变，但在未来几年内，可能会出现几种令人兴奋的新型速效胰岛素。其中一种胰岛素名为VIAject，由一家名为Biodel的生物技术公司开发，目前处于后期开发阶段。VIAject被贴上了“超速效胰岛素”的标签，现有数据表明，它开始起作用的速度比目前可用的速效胰岛素类似物更快。在一项研究中,

VIAject在注射后34分钟内达到其效果的峰值，相比之下，HumaLog和人类胰岛素分别在63分钟和140分钟内达到峰值。这项研究规模很小(16例患者)，研究人员迫切想知道这些结果是否能在更大的研究人群中重现。根据这项小型试验，VIAject似乎在大约30分钟后就有了最大的效果，相比之下，目前一代的速效胰岛素类似物需要1小时。通过其快速的反应，VIAject可能比目前可用的胰岛素类似物更好地模拟人体对食物的自然胰岛素反应。这意味着餐后血糖可以得到更好的控制，需要降低胰岛素的剂量。由于VIAject比目前的胰岛素类似物停止工作的速度更快，它也可能降低患者餐后很长时间发生低血糖的风险。

为什么VIAject工作得这么快?有趣的是，VIAject并不是胰岛素模拟物。它实际上是一种很好的古老的人类胰岛素，在一种特殊的制剂中配方，使它工作得更快。当人体正常注射胰岛素时，它会聚集成六组胰岛素蛋白。这些难以控制的聚集物需要很长时间才能变得有活性，因为它们首先必须分成两组，然后再分离成活性胰岛素的单个分子(称为胰岛素单体)。目前的速效胰岛素类似物(NovoLog, Humalog和Apidra)更加快速

因为它们的结构发生了微小的变化，使它们不太可能聚集在一起。另一方面，VIAject的配方可以分解胰岛素团块并防止其重新形成。

随着时间的推移，VIAject可能会被其他新型快速反应竞争者加入，包括Mannkind正在开发的一种新型吸入胰岛素(参见2008年1月/ 2月期的《学习曲线》)谩骂详情;诺和诺德(Novo Nordisk)和礼来(Eli Lilly)已经停止了他们的进餐时间吸入胰岛素项目)。我们会在即将出版的谩骂．

明天从今天开始

从86年前伦纳德·汤普森的病房开始，胰岛素已经覆盖了很多领域。今天的胰岛素并不完美，但它们比昨天粗制的牛胰岛素要好好几光年。在我们等待明天的胰岛素的同时，我们也应该认识到胰岛素已经取得了多大的进展，并充分利用我们现有的工具。