把人工胰腺带回家，一天24小时!
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亚当·布朗(Adam Brown)和凯利·克洛斯(Kelly Close)著
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推特摘要:佩戴UVA的DiAs #人工胰腺进行了3个月的研究，夜间和24小时闭路测试;外卖，惊喜，下一步
“控制”是一个与糖尿病相关的词，带有很多包袱。这意味着完美的血糖是可能的。这意味着病人可以处理所有的影响血糖的因素．在更深层次上，“控制”引出了一个有趣的问题:现实世界中的计算机算法是否能比人类更好地“控制”血糖和胰岛素输送?.jpg)
在过去的几个月里，凯利和亚当有机会探索这个问题，作为弗吉尼亚大学DiAs人工胰腺系统试验的一部分在家里(也称为“闭环”或“自动胰岛素输送”)。该研究平台由运行控制算法的Android智能手机、罗氏胰岛素泵和Dexcom G4 Platinum组成CGM用一个特殊的蓝牙盒子。虽然我们已经由UVA和斯坦福团队远程监控在闭环在家(手机发送CGM和胰岛素在实时数据服务器),我们通常是在我们自己的系统,我们睡在自己的床,吃我们的正常饮食,去上班,锻炼,开车,和必须解决的问题。因为这仍然是一项研究，我们的两位重要人物都接受过该系统的训练，并配备了胰高血糖素——以防万一。令人惊讶的是，这种类型的系统，几年前还在严格控制的医院环境中测试过，现在已经在现实世界中出现了!人工胰腺在很短的时间内已经取得了很大的进展。
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这篇文章分享了我们在过去的几个月里，每晚24小时在家佩戴DiAs系统的积极和充满学习的经验。我们决定将夜间和白天的封闭式穿戴分开，因为体验是非常不同的。晚上穿的衣服非常棒，白天穿的衣服总体上也很不错，但在很多方面对我们来说都是一个学习的经验。下面，我们还将讨论一些最大的惊喜，我们最大的担忧，该领域的其他组织正在做什么，以及我们心中的一些关键问题。请分享你的问题或想法在推特上!
DiAs是如何工作的?
带有控制算法的Android智能手机每5分钟就会无线接收Dexcom的CGM值。
手机上运行的算法计算要输送多少胰岛素(基于当前和预测的血糖，以及机上的胰岛素)。如果预测血糖过高，则给予额外胰岛素。如果预测血糖过低，胰岛素就会降低或暂停。葡萄糖目标随着一天中的不同时间而变化(晚上更激进，白天更保守)。
通过无线方式向泵发送命令，以提供计算出的胰岛素量。
白天或晚上闭环运行时，每5分钟重复一次。白天，我们仍然会向系统输入食物信息(碳水化合物的数量)，这就形成了一个“混合闭环”(“treat-to-range”)系统。
晚上:亲爱的迪亚斯，你比我更擅长这个
底线是:我们今天将采用迪亚斯研究系统的隔夜版本!几乎每天早上以120毫克/分升的剂量醒来是很强大的。
夜间，DiAs控制算法的目标是在早上7点前逐渐将血糖降至120mg /dl。当它起作用时，从糖尿病和生活质量的角度来看都是不可思议的。在早上120分醒来，感觉就像在每天的血糖马拉松中领先了一英里:没有低醒和吃整个冰箱，没有在胰岛素抵抗和需要大量胰岛素的状态下高醒。在夜间的大部分时间保持清醒——没有明显的低血糖或高血糖——也能改善我们第二天的睡眠质量和精力。最后，我们都发现胰岛素需求在不同的夜晚会有很大的变化(例如，非常活跃的日子和久坐的日子)——DiAs可以很好地应对这些变化，因为它每五分钟对葡萄糖做出反应。
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我们两个都会把这个通宵系统放在第一位现在的这比我们现在用自己的胰岛素泵来控制糖尿病要安全得多（“开环”）。该系统尤其擅长避免夜间低血糖，这是我们作为患者最可怕的时刻。在他自己的泵治疗中，Adam平均有4.4%的时间在夜间，其值小于70；在研究的两个闭环阶段，他只花了2.6%和0.6%的时间。Kelly夜间的血糖值也发生了有意义的变化——她不仅在每晚几小时内稳定在100毫克/分升以上，她还非常喜欢所有的“软着陆”。Kelly在夜间DiAs几乎没有低血糖，而在开环治疗中，她有很多不稳定的数字。
我们两人在一夜之间第一次“开闭环”时都有点紧张，但双方的远程监控和合作伙伴让我们感到安全。很快，夜间运行闭环系统就成了第二天性，不久之后，我们就感觉到无法夜间运行闭环系统的时候（例如，行驶、CGM传感器死机）可怕．令人惊讶的是，我们在一夜之间就建立起了信任!我们都非常支持“夜间专用”系统首先上市。
我们确实发现了一些DiAs有时会在一夜之间挣扎或受挫的地方:
警报。由于这是一项带有远程监控的研究，警报很响，频繁，令人讨厌——当然，目的是为了证明安全性，而不是为了优化商业产品的产品配置。我们期待未来的系统能在夜间在后台运行，目标是即使出了问题也不会醒来。例如，如果CGM传感器退出，闭环无法继续，系统可以默认返回到预先编程的基础速率而不报警。希望警报器也能更个性化，让病人可以设定自己的喜好。
临睡前吃高脂肪食物。这个系统通常不会增加足够的胰岛素让亚当降到正常范围内，出于安全考虑，这是可以理解的。也许未来版本的DiAs将允许患者设定自己的目标，或告诉系统在特定时间稍微加大力度。
白天：人类+迪亚斯=谁负责？
一句话：虽然日间算法更为保守，但在避免低血糖方面还是很好的。用户必须在自动化和手动输入之间找到一个舒适的平衡。
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白天，DiAs更为保守，因为有更多的干扰会影响系统（如饮食和锻炼）。该系统的目标是一天中160 mg/dl的保守血糖，并试图避免低血糖（<70 mg/dl）和高血糖（180 mg/dl）。如果预测血糖超出70-180 mg/dl的范围，DiAs将进行小剂量校正或减少/暂停胰岛素。在DiAs（碳水化合物数量）上手动输入膳食，同时输入当前的血糖值（用于校正）。该系统还允许手动注射胰岛素，并将其考虑在内。
在醒着的时候，Kelly发现吃对糖尿病不利的食物仍然意味着负数——这一点没有改变!但是，高数据往往会导致真正令人安心的“软着陆”，而凯利在白天的DiAs期间几乎没有低血糖。更少的低血糖也会导致更少的意外高潮。总的来说，Kelly发现DiAs算法在白天比白天更保守仿生胰腺–当然，胰高血糖素的添加允许Damiano博士和Russell系统比纯胰岛素的DiAs系统更具攻击性。
在白天，与网络连接有关的“麻烦因素”要明显得多，但如果这不是一个问题，凯利希望全天候DiAs。尽管如此，她还是非常感激能有机会帮助做研究!
亚当在迪亚斯的白天血糖值与他正常的开环日非常相似，尽管他并不期望有太大的变化——他很少忘记丸，倾向于少吃碳水化合物，并且很快就摄入超出范围的血糖（他戴着CGM）。因此，他并不期望迪亚斯在白天有显著的进步。
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对Adam来说，几周的日间使用DiAs带来了一个重要的认识：他根深蒂固的糖尿病管理习惯在给药胰岛素方面比DiAs的方法更积极。他终于意识到迪亚斯在他离开的那一天表现最好别管它并且没有尝试：（i）手动纠正高血糖；（ii）忽略bolus屏幕上的警告信息（例如，“如果你服用2单位胰岛素，你的胰岛素水平预计会下降”）；（iii）吃得太多，以纠正低血糖（持续不断的低血糖警报使这很容易做到）。事实上，当亚当太过忙碌时，他经常看到白天血糖连续上升和下降（从80到180再到80）。从本质上说，迪亚斯（恰当地）通过寻求避免低血糖来应对他积极的胰岛素剂量。警报会导致亚当吃得太多，导致随后的高潮并重复这个过程。经验教训：
白天闭环系统有更多的学习曲线；
闭环系统必须在自动化和人工干预之间进行权衡，对于各种各样的患者，平衡可能会有所不同；
与手动调整剂量相比，让系统纠正高点并避免低点通常会产生更好的结果。然而，这需要一些耐心和习惯。
在即将到来的研究扩展阶段，Adam计划采取一种更不干涉的方法在白天使用DiAs。他希望这将减轻他管理糖尿病的负担，同时保持他的时间范围大致相同。
研究最大惊喜
连通性由于DiAs团队使用的是用于研究目的的现成设备(罗氏泵、Android手机、Dexcom CGM带有特殊蓝牙盒的接收器)，让所有设备连接起来可能会很麻烦。这需要大量的故障排除和修复/重启/更换设备。我们需要提醒的是，这并不是一个主要的担忧，因为最终的商业化产品将受益于为与消费电子设备集成而设计的传感器和泵的新浪潮。一些系统还将把算法和CGM接收器集成到泵中。在扩展阶段，Adam看到Dexcom共享接收器有更好的连通性，这消除了对蓝牙盒的需要。
适应能力的需要。DiAs算法使用正常的开环基准率作为背景指导。换句话说，我们正常的基础胰岛素率就像一道屏障，限制了胰岛素系统能提供的额外胰岛素量。在研究的某一时刻，亚当生病了，需要在夜间增加胰岛素——理想情况下，系统会意识到这一点，并自行增加胰岛素剂量。但由于它使用开环基础率作为基线，亚当需要手动增加预先编程的基础率，让系统“允许”给他更多的基础胰岛素。未来的DiAs有望更有适应性，能够应对胰岛素敏感性的这种变化。
研究人员工作多么努力啊!斯坦福大学的研究小组由博士领导。布鲁斯·白金汉和特朗·里的表演简直不可思议。他们必须在每天晚上的凌晨随叫随到，而且我们俩肯定在一天的任何时候都收到过短信!我们都对研究人员的努力工作、他们的承诺以及推动这一领域向前发展所需要付出的努力获得了极大的赞赏。
迪亚斯的下一步是什么？
迄今为止，DiAs已经在全球300多名1型糖尿病患者中进行了测试。该系统将很快完成最后一轮试点研究，并计划在2015年晚些时候和2016年开始两项大规模试验:
Nightlight项目是一个通宵闭环的关键前试验。这项研究将在弗吉尼亚大学进行，在JDRF的额外支持下，将扩大到西奈山(纽约市)和梅奥诊所(罗切斯特，MN)。
国际糖尿病闭环（iDCL）试验将是一项大规模、长期的24/7闭环控制研究。非常值得注意的是，iDCL试验是与FDA和业界合作设计的，作为闭环技术的“关键试验”，这意味着它可以用于支持监管批准。该研究将在UVA、加州大学圣巴巴拉分校、威廉·桑萨姆糖尿病中心、斯坦福大学、巴巴拉·戴维斯中心（科罗拉多）、梅奥诊所（明尼苏达州罗切斯特）、西奈山（纽约市）、阿姆斯特丹学术医学中心、蒙彼利埃大学（法国）和帕多瓦大学（意大利）进行。
除了这些研究之外，DiAs的创造者还成立了一家公司TypeZero Technologies（弗吉尼亚州夏洛茨维尔），并授权DiAs软件和算法开发商用闭环系统。TypeZero将寻求两条商业化道路：（i）与其他公司合作，在胰岛素泵中嵌入人工胰腺软件；（ii）基于智能手机的独立系统，可与现有设备进行无线通信。这个想法是一个系统，可以适应每个人的偏好（例如，“我只想过夜”）和信号可用性（没有CGM可用时的“泵模式”）。该团队的最终目标是将人工胰腺建成一个可适应的可穿戴网络，围绕数字治疗生态系统中的每个人，而不是一个单一功能的设备。
最后的想法
参加这次试验对我们俩来说都是一次极好的学习经历。令人惊讶的是，闭环系统现在在非常真实的世界，家庭试验，并在被推出为真正的产品的尖端!我们的研究经验提醒我们，这些设备在改善血糖和减轻糖尿病治疗负担方面有多大潜力。早期的版本会有挑战，但我们毫无疑问，这些系统会到来，它们将真正帮助许多1型糖尿病患者，随着时间的推移，它们会变得更好。
JDRF慷慨地将我们的学习时间延长了6个月，这样我们将获得更多使用和使用这个系统的经验!
我们衷心感谢斯坦福大学，弗吉尼亚大学，JDRF, FDA，以及所有日夜努力的人!亚当和凯利都非常感激能有机会参与这项研究。
还有谁在结束这一循环？他们的速度有多快？
集团/公司 |
产品 |
商用设备的预期定时 |
美敦力公司 |
-最低670克（混合闭环）
|
-预计2017年4月在美国上市 后,670克 |
同时地 |
预测性低血糖悬浮或基础闭环系统 |
2017年末可能推出 |
MGH BU / |
仿生胰腺(24小时，混合闭环，胰岛素+胰高血糖素，内置算法双腔泵，Dexcom CGM) |
~ 2018年推出 |
UVA |
DiAs（仅限24小时或夜间，混合闭环，仅限胰岛素，可嵌入泵或驻留在智能手机上的算法。当前系统包括Dexcom传感器和罗氏/串联胰岛素泵。 |
DiAs已获得TypeZero Technologies的许可。 计划在2015年和2016年进行大规模临床试验。 |
大脚怪的生物医学 |
目标是在2016年进行一项关键试验;看我们的采访与杰弗里·布鲁尔，布莱恩·马斯利和莱恩·德斯伯勒合作 |
|
一些与 |
使用Dexcom CGM预测低血糖或低血糖-高血糖最小化 |
未知的 |
Insulet |
计划参与人工胰腺，并在CGM和算法方面制定策略。 |
未知的 |
剑桥 |
通宵和24小时，混合闭环使用雅培Navigator CGM，算法在便携式计算机，和雅培弗洛伦斯泵 |
未知的 |
罗氏公司 |
在新的CGM内部工作，未来可能应用于人工胰腺设备 |
未知的 |
人工胰腺的关键问题
病人的期望太高了吗?如果我们对第一代人工胰腺系统期望过高，例如，“我不需要做。任何东西要得到6.5%的糖化血红蛋白而不发生低血糖”，我们可能会失望。像任何新产品一样，早期的人工胰腺也会有它们的小毛病和缺点。毫无疑问，随着算法的进步，设备变得更精确、更小，胰岛素变得更快，输液器的改进，以及我们在自动胰岛素输送方面都获得了更多的经验。但需要耐心和毅力才能经受住早期的考验，才能获得真正的突破性产品。如果没有第一个背包大小的胰岛素泵，我们就不会有今天的小型胰岛素泵；如果没有Dexcom STS、Medtronic Gold和Gluc，我们就不会有今天的CGMoWatch；如果不是第一部砖块大小的手机，我们就不会带着智能手机到处走动。这次试验稍微重新调整了我们的预期——这些系统对许多患者来说将是一个绝对了不起的进步，但它们不会取代一切。让我们都记住，设备需要先走动，然后再移动运行，如果第一个系统从安全角度来看更为保守，那也没关系。
Overnight-only还是24小时?在这个话题上有一些争论，因为一些人认为只在夜间使用系统会带来额外的挑战——例如，如果有人在白天使用只在夜间使用的系统会怎么样?上夜班的人呢?这样的挑战不会出现在白天，而正如这项研究表明，24小时工作制确实有效!然而，日间闭环系统给患者带来了更高的期望(我们可以看到系统在做什么!)和其他独特的挑战，如饮食和锻炼。首先建立一个夜间系统的想法是有吸引力的，特别是建立早期经验和获得一个容易的胜利——夜间闭环系统几乎总是击败现实世界中的病人。在大多数情况下，该领域的每个人都在开发24小时系统，尽管我们认为有些患者会更喜欢只在夜间佩戴。
Insulin-only或胰岛素+胰高糖素?最终，我们认为问题部分在于患者偏好。有些患者可能希望通过双激素疗法获得额外的血糖控制，并愿意接受更大的风险或更激进的算法。我们相信仿生胰腺对那些低血糖无意识的患者尤其有帮助，这一比例相当大。如果仿生胰腺能在2018年前通过胰岛素和胰高血糖素进入市场，一些患者会想尝试一下——我们相信，一系列的选择对糖尿病患者来说是件好事，因为所有的系统和产品都有利弊。最终，成本考虑可能是采用的最大因素。仿生胰腺当然带来了多个成本因素考虑-胰高血糖素，双腔泵，定制输液器，潜在更高的培训等。很难知道在这一点上的相对成本/效益将如何准确地比较。
自动化和人工输入之间的平衡是什么?“圣杯”是一种全自动的、可反应的人工胰腺，不需要进食或运动。但理想情况下，胰岛素需要加快速度才能实现这一目标。现在，白天的系统需要处理平衡人工输入和自动化，如上所述，有一个相关的患者学习曲线。人工胰腺系统应该要求病人做多少?随着系统自动化能力的增长，我们如何确保患者不会忘记如何管理他们的糖尿病(“去技能化”)?
学术团体将如何将他们的设备商业化?对于像仿生胰腺和剑桥这样的组织来说，这仍然是一个悬而未决的问题——谁将制造和供应这些设备、确保FDA的批准、制造、支持培训和客户服务等?如上所述，TypeZero技术授权DiAs将闭环系统商业化。4月中旬,美敦力还批准了梦想公司的人工胰腺算法，由后来成立的一个学术团体（DREAM）开发。当然，美敦力有一个优势，因为它有一个泵和CGM的内部；其他胰岛素泵公司不仅需要算法，还需要找到CGM供应商，如Dexcom。
有多少病人愿意佩戴某种类型的人工胰腺系统?目前，许多人估计约30%的美国1型磨损泵，约10%-15%磨损CGM。原因有很多，包括：成本；麻烦因素；没有明显的好处；不想改变目前的治疗方式；在身体上佩戴装置；警报疲劳；人工胰腺能否解决足够多的挑战以扩大市场？
医疗保健提供商会接受闭环系统吗?今天，医疗保健提供者在开泵和CGM时会赔钱。我们需要确保闭环系统使供应商的生活更轻松，而不是更复杂。
是否会有一个繁荣的商业环境和补偿？开发和测试闭环系统非常昂贵，公司只有在有一个支持合理业务的商业环境时才会开发它们。报销是其中的一个主要部分，我们很难知道保险公司是否会为闭环系统买单——我们可能不会知道，除非有这些设备的长期数据，特别是A1c或严重低血糖的变化。我们乐观地认为，补偿将会出现，特别是如果系统能够同时降低A1c和降低低血糖。
