替普利珠单抗:我们能推迟1型糖尿病的发病吗?

弗朗辛·考夫曼博士

2021年5月25日，美国食品和药物管理局（FDA）委员会建议批准普罗旺斯生物公司（Provention Bio）的新注射药物。研究表明，替利珠单抗可以将1型糖尿病风险人群的发病延迟两年或更长时间。了解FDA会议上发生的事情以及接下来可能发生的事情。

很少有人看到一种全新的治疗或预防药物出现在医学领域的可能性。但随着美国联邦药物管理局（FDA）可能批准第一种试图延缓1型糖尿病（T1D）发病的药物——替利珠单抗，我们现在已经达到了这一阈值。

还有一些问题有待观察：是否有足够的数据，数据是否足够令人信服，风险效益比是否足够有利，FDA是否批准替普利珠单抗。为了解决这些问题，FDA于2021年5月27日召开了内分泌和代谢药物咨询委员会会议（EMDAC）。

teplizumab是什么?

Teplizumab是一种药物(确切地说，是一种抗cd3单克隆抗体)，可以与免疫系统中称为t细胞(这些是人体抗感染的细胞)的细胞结合。科学家们希望，teplizumab能够改变人体内t细胞的类型，从而降低自身免疫能力(或人体组织被自身免疫系统破坏的能力)。这将减少胰腺中产生胰岛素的细胞，也就是导致T1D的β细胞的自我破坏。

替普利珠单抗的下一步是什么?

FDA现在必须确定替普利珠单抗是否真的能帮助β细胞存活。这将显示药物的“有效性”或“有效性”。FDA还必须确定替利珠单抗是否安全或是否有太多副作用（药物的“安全性”）。

我们是怎么来的？

药物制造商Provention Bio Inc.向FDA申请批准teplizumab，作为一种延迟高危人群T1D发病的方法。甚至在Provention Bio的TN-10临床试验之前，就已经对这类药物的不同形式进行了其他研究。

Macrogenics(之前拥有teplizumab的公司)评估了抗cd3是否可以在T1D发病时用于保存一些产生胰岛素的beta细胞。如果T1D患者除了需要服用的胰岛素外，还能自行制造一些胰岛素，糖尿病管理就会变得更容易，高血糖、低糖化血红蛋白水平和糖尿病并发症的风险也会更低。然而，数据并没有显示足够强大的结果，需要FDA批准抗cd3治疗新发糖尿病。也许这类药物在治疗糖尿病的过程中已经太迟了，无法产生显著的效果。因此，重点转向了预防——以及“延迟”T1D的发病。

TN-10试验对79名年龄从8岁到49岁的1型糖尿病患者进行了替利珠单抗与安慰剂的比较。替利珠单抗静脉滴注（IV）30分钟，持续14天。为了确保研究参与者和研究人员不知道谁服用了替利珠单抗或安慰剂，以同样的方式通过静脉注射给予安慰剂。

两年后，服用替利珠单抗的受试者中有43%出现临床糖尿病，而安慰剂组有72%的受试者出现临床糖尿病。治疗组和安慰剂组之间的健康结果显著，且有利于替利珠单抗，但试验人数较少（只有79人）。同样，TN-10显示替利珠单抗是安全的，但很难确定该药物的短期和长期安全性。Provention Bio要求FDA批准替普利珠单抗用于有糖尿病风险（但尚未患有）的儿童和成人。因此，了解药物的安全性和有效性就更为重要。

FDA会议上发生了什么?

EMDAC小组被要求分析数据并提供关于替普利珠单抗的建议，但最终决定一如既往地取决于FDA。该小组由17名内分泌学家、风湿病学家、心脏病学家、生物统计学家和数学统计学家、一名消费者代表和一名患者代表组成。所有专家组成员一致认为，teplizumab对TN-10研究的参与者显示出益处，因为它将糖尿病发病推迟了2年。然而，先前关于替普利珠单抗的一些研究数据令人担忧，这些数据并未显示在新发T1D患者中对血糖管理有显著影响。

专家组关注的是安全问题，主要是长期风险方面的问题。来自TN-10和之前对新诊断T1D患者的5项研究的数据显示，抗cd3组的糖尿病酮症酸中毒、病毒感染和细胞因子释放综合征(引起流感样症状)的发生率高于安慰剂组。在治疗组中也有3人死亡，而在安慰剂组中没有。EMDAC小组同意，如果获得FDA批准，将需要进行长期监测研究，以更好地了解这种疗法的安全性。

尽管之前有5项研究作为证据提交给了FDA，但生产和药物从血液中清除的速度与FDA审查中的teplizumab并不相同。这引起了人们的关注，即先前的研究并不能真正支持目前提交的研究。该小组还同意，如果FDA批准了teplizumab，它只能用于与tn10评估相同特征的人群——年龄超过8岁、有T1D家族史和类似葡萄糖谱的人。由于大约80%的T1D患者没有受影响的亲属，该药物的目标人群将小于它可以帮助的实际人数，至少在开始时是这样，不过一旦获得更多的安全性数据，这可能会重新考虑。

在17名EMDAC小组成员中，10名投票赞成，7名投票反对FDA批准替普利珠单抗延迟T1D。

这对糖尿病社区意味着什么？

在有助于影响EMDAC决定的公开听证会上，糖尿病社区领导人和组织提供了意见，分享了观点，并主张获得批准。专家们令人信服地谈论了糖尿病诊断延迟两年的好处，以及这对健康意味着什么。一些内分泌学家描述了管理糖尿病的负担，尽管药物和技术有所改进，1型治疗方案中仍然存在未满足的需求。发言者包括：

• JDRF首席执行官Aaron Kowalski博士

• 马克·阿特金森博士(佛罗里达大学)

• 路易斯·菲利普森博士(芝加哥大学)

• 杰夫·希区柯克医生(儿童糖尿病)

• Jeremy Pettus博士（加利福尼亚大学圣地亚哥分校）

• 詹妮弗·谢尔博士(耶鲁大学)

• 科里·胡德博士(斯坦福大学)

• diaTribe创始人Kelly Close (Close Concerns)和Jackie Tait (dQ&A)详细介绍了dQ&A对1078名T1D患者进行的调查。

这些发言者得到了187封信寄给FDA，以及一项针对1078名T1D成年人的dQ&A调查。调查参与者反思了在需要开始注射胰岛素前两年的延迟会如何影响他们的糖尿病生活。

现在它掌握在FDA手中。如果获得批准，替利珠单抗将成为第一种治疗T1D的疾病调节和预防药物，它可能有可能改变这种疾病的治疗模式。请继续关注，我们的目标是让您了解该药物通过FDA批准流程的最新进展