糖尿病治疗：未来之路

马克·亚尔乔安

这些疗法可能提供更好的疗效、耐受性和方便性，允许更多的患者达到A1c目标。

大约半个世纪以来，医生通过给予胰岛素或使用磺酰脲类药物增加体内胰岛素的生成来治疗2型糖尿病。然而，在过去的10-15年中，科学家们对糖尿病的生物学有了更好的理解，导致了新的糖尿病治疗方法的激增。就在过去两年中，两个全新的药物类别，GLP-1s和DPP-4抑制剂，已经被引入。这两种治疗2型糖尿病的新药Byetta和Januvia的名字更为患者所知。尽管治疗方法有所改进，但对许多人来说，糖尿病管理仍然很困难，美国40%以上的糖尿病患者仍然没有达到ADA推荐的7.0%或更低的A1c目标。各种组织的治疗目标越来越低，AACE（美国临床内分泌学家协会）和IDF（国际糖尿病联合会）同意人们应该努力使A1c达到6.5%或更低。此外，许多患者对目前可用的治疗反应不佳。幸运的是，许多新疗法正在进行中，其中一些疗法从全新的角度治疗糖尿病。这些疗法可以提高疗效、耐受性和方便性，使更多患者达到A1c目标。让我们快速看一下前方的道路：

glp-1模拟物：艾塞那肽每周一次，利拉鲁肽

如果“Byetta”这个名字听起来很熟悉，那是因为你附近的一家药店已经可以买到它了——我们在我们的第一期诽谤. Byetta自2005年5月开始使用，与其他可用的治疗方法相比，它有一定的优势-它能使A1c下降0.8%到1%（在最近的一项研究中下降1.5%），促进体重减轻，与低血糖无关，并且耐受性相当好。来自动物研究的证据表明，它还可能有助于保护β细胞（胰腺中产生胰岛素的细胞），从而减缓糖尿病的进展，尽管这一点尚未在人类身上得到证实。今天，作为笔式注射，它必须每天注射两次——不能与注射器和小瓶一起使用。

艾塞那肽(Exenatide，每周一次)是一种处于开发后期的药物，其活性成分与Byetta相同，但利用特殊技术重新合成，使其每周只能服用一次。这项技术包括每周一次将艾塞那肽包装在微小的球中。一旦注射，这些微球就会慢慢分解，在一周的时间里逐渐释放艾塞那肽。每周一次的艾塞那肽不仅仅是从Byetta的便利升级。一项对两种药物进行的针锋相对的研究发现，与Byetta相比，每周一次的艾塞那肽能更好地控制血糖，减轻体重，减少恶心。在最近一项每周进行一次的艾塞那肽试验中，超过75%的受试者A1c达到7%，大约一半的受试者A1c从平均起始水平的8.5%达到6.5%——确实非常令人印象深刻!每周一次艾塞那肽改善疗效和耐受性的原因（尽管它含有与Byetta相同的活性成分）是艾塞那肽的水平在整个一周内在体内保持更稳定，而Byetta的水平急剧上升和下降。

对于所有这些好处，每周服用一次艾塞那肽的一个缺点是针头会比Byetta的更大，而且这种疗法是最早的一代，装配注射剂可能会有额外的麻烦-尽管我们认为许多患者会欢迎这种折衷。考虑到艾塞那肽保护β细胞的能力，我们还认为，艾塞那肽每周一次，最终可能证明不仅在治疗糖尿病方面非常成功，而且在防止糖耐量受损（糖尿病前期）发展为糖尿病方面也可能非常成功。艾塞那肽每周一次，如果不是更早的话，也应该在2010年之前提供给患者。

GLP-1类的另一种未来药物是利拉鲁肽(liraglutide)，该药物由诺和诺德(Novo Nordisk)开发，诺和诺德是诺沃格(Novolog)和莱维米尔(Levemir)胰岛素的制造商。和艾塞那肽一样，利拉鲁肽能降低糖化血红蛋白，减轻体重，耐受性好，不会引起低血糖。利拉鲁肽将是每天注射一次，但注射针头可能比埃塞那肽每周注射一次要小得多。

GLP-1类药物确实引起了我们的兴趣，我们相信该类药物将在未来继续发展。在利拉鲁肽和艾塞那肽每周上市一次后，有传言称利拉鲁肽每周上市一次，新的和改进的GLP-1，甚至吸入GLP-1药物。许多制药巨头——胰淀素、礼来、葛兰素史克、诺和诺德和罗氏等——都在这一类药物上下了很大的赌注，他们很可能将GLP-1疗法推向新的和改进的方向。

dpp-4抑制剂：januvia及其后

如果上面描述的GLP-1类药物看起来很有前途，我们还应该看看所谓的DPP-4抑制剂类——即二肽基肽酶-4抑制剂——多拗口啊!DPP-4是一种酶，可以破坏GLP-1和另一种类似的肠道激素GIP。DPP-4抑制剂通过阻断DPP-4的作用，间接提高GLP-1和GIP激素水平。这些药物的一个优点是它们是作为药片服用的，迄今为止大多数患者的耐受性都很好。它们通常是体重中性的，这意味着它们不会导致体重增加或减少。单独服用DPP-4抑制剂(行话叫“单药疗法”)在降低A1c方面往往不如GLP-1药物有效，但当它们与二甲双胍联合使用时，似乎效果非常好。许多患者每天只服用一次，大多数患者每天服用两次，因此许多医生认为服用这种药物很容易。

在美国，默克制药公司的第一个DPP-4抑制剂Januvia于2006年10月获得批准。另一种名为Galvus的DPP-4抑制剂已在欧洲获得批准，可能也将进入美国，尽管最近的安全问题导致了延期。这些安全问题被认为是Galvus的“特定化合物”，而不是整个DPP-4类。如果没有出现其他安全问题，武田制药和百时美施贵宝/阿斯利康等公司预计将在未来一两年内进入市场。所有这些药物的效果很可能是相似的，因为它们都以相同的方式起作用。尽管目前有近100万患者在使用Januvia，但由于该药物是一种新药物，因此长期的安全性数据非常少。虽然GLP-1类药物也是如此，但这类药物上市的时间要长18个月左右;许多专家也认为GLP-1类天生更安全，因为它模仿了一种天然激素，而DPP-4抑制有可能产生脱靶效应。随着时间的推移积累了更多的数据，DPP-4和GLP-1类的安全性正在被仔细研究。

一个更安全的文迪雅

文迪雅和Actos是唯一两种被批准的直接增加胰岛素敏感性或降低胰岛素抵抗的药物，胰岛素抵抗被称为糖尿病的第一缺陷。它们属于一种称为过氧化物酶体增殖物激活受体（糖尿病研究人员通常称为PPAR）的药物类别。这些药物在长期控制血糖方面非常有效，但它们也与严重的副作用有关，包括体重增加、水肿（肿胀）、骨折和充血性心力衰竭（心脏无法将血液泵送到身体器官）。此外，文迪雅（而非Actos）可能会增加患者心脏病发作的风险。请参见中的学习曲线谩骂第6期有关文迪雅和Actos的更多信息。

考虑到这些安全性问题，人们对开发一种更安全的胰岛素增敏剂非常感兴趣，目前至少有16种此类候选药物正在进行临床试验。这些第二代ppar有望更精确地击中降低血糖的生物靶点，同时避免导致文迪雅和爱可拓副作用的靶点。基于这个原因，新的ppar不太可能比文迪雅和爱可拓更有效，但它们预计会更安全——在我们看来，这是一个胜利。

同样即将到来的还有：sglt-2抑制剂

当你的血糖很高时，你有没有想过直接从血液中倒出葡萄糖？这就是SGLT-2类药物的作用。当正常工作时，我们的肾脏会不断过滤血液中的废物，并将其作为尿液排出体外。肾脏中一种称为钠葡萄糖转运蛋白-2（SGLT-2，在较小程度上称为SGLT-1）的蛋白质阻止葡萄糖与废物一起排出。SGLT-2抑制剂背后的想法本质上是关闭SGLT-2蛋白，以便葡萄糖可以在尿液中排出。尿糖的想法似乎有点奇怪，但一些研究人员认为这是一种非常聪明的降低血糖的方法——时间会证明这一点！

长期以来，SGLT-2一直被认为是治疗2型糖尿病的靶点，但研究人员多年来一直在努力寻找一种有效阻断SGLT-2的安全分子。根皮苷是最早开发的SGLT-2抑制剂之一，最初看起来很有希望，但后来发现会引起腹泻和肠胃胀气等不愉快的副作用。幸运的是，一些新的和有前途的SGLT-2抑制剂处于后期开发阶段。在百时美施贵宝和阿斯利康的联合研发中，这些分子中最长的一个被称为达帕格列嗪。如果FDA一切顺利，它可能在2009年提供给患者。葛兰素史克、罗氏和其他公司也在开发其他几种SGLT-2抑制剂。

SGLT-2抑制剂的一个显著特征是，它们可能导致显著和持续的体重减轻。通过抑制SGLT-2，人们可以排出大约100-300卡路里的葡萄糖——这不是一个微不足道的量。从某种角度来看，这就像每天尿一到三根整根香蕉（一根香蕉大约有100卡路里）。考虑到减肥的潜力，一些公司正在积极寻求抑制SGLT-2作为肥胖治疗。

由于SGLT-2抑制是一种新现象，而且很大程度上还没有经过测试，因此安全性显然仍是一个关键问题。在欧洲糖尿病研究协会（EASD）2007届年会上，圣安东尼奥阿姆斯特丹德克萨斯大学的Ralph A. DeFronzo博士向观众保证SGLT-2的抑制是安全的。他指出，有些人天生就有SGLT-2蛋白问题，这些人的血糖正常，没有肾功能不全的迹象。他还补充说，低血糖很少被观察到。

其他人则不那么肯定。SGLT-2抑制的一个主要问题是，这些药物可能导致尿路感染的增加。生活在泌尿道入口处的细菌会导致这些感染，而通过泌尿道的高浓度葡萄糖可能有助于这些细菌的生长。我们希望SGLT-2抑制剂的安全性和耐受性将在即将到来的临床试验中得到明确。

今天更好，明天更好

简而言之，治疗的进展比以往任何时候都要快，许多新的和令人兴奋的治疗方法正在形成。事实上，上述药物只是冰山一角。我们没有涉及葡萄糖激酶激活剂，糖异生抑制剂，皮质醇合成抑制剂，11b HSD1抑制剂，或一系列新的胰岛素-列表不胜枚举。这些令人兴奋的药物类别的解释将出现在未来的谩骂学习曲线。

尽管我们持乐观态度，但我们必须注意到，新药并不总能兑现其承诺。以曲格列酮为例，曲格列酮是第一种被批准的胰岛素增敏药物。尽管它在控制血糖方面非常有效，但在1999年，也就是在向患者提供后几年，它就被从市场上淘汰了，因为它被发现会造成严重的肝损伤，并导致61多人死亡。药物开发从来都不是一个平稳的过程，它通常是向前走两步，向后退一步。在患者获得改进的治疗之前，我们需要充分利用现有的工具。更好的治疗可能还在前方，但我们不要忘记治疗已经走了多远。